2003
Hormonlar¿n Etki Mekanizmalar¿
için hedef molekül haline getirirler. Böylece,
AKBP'nin PKA-protein etkileiminde önemli
bir rol üstlendii söylenebilir.
21
PKA'nin klasik
substratlarindan biri cAMP cevapli element-
balayici (CCEB) transkripsiyon faktörüdür.
PKA katyon kanal aktivitesini de düzenler.
Hem PKA hem de cAMP, cAMP-kapili iyon
kanallarini ve guanin nükleotid exchange fak-
tör EPAC'i (excahnge protein activated directly
cAMP) uyarir.
20
Bunun sonucunda, Ras ailesi-
nin bir GTPaz'i olan Rap aktive olur. Rap saye-
sinde integrinler, gap siki balanti bölgeleri ve
fosfolipaz C (FLC) aktive olur. EPAC, cAMP ile
regüle edilen iyon kanal aktivitesinde, hücre içi
kalsiyum (Ca
+2
) sinyalinde ve eksositoz ilevle-
rinde de rol alir.
20,23
GPCR'ler
ekil 520-1B
'de gösterildii gibi
fosfolipazlarin aktivasyonu yoluyla da etki gös-
terirler. Hücre zari lipid tabakasinin içerii bü-
yük oranda fosfolipidlerden oluur. Bu lipidler;
polar bir ba grubu, bir fosfat grubu, bir gliserol
gövdesi ve iki ya asidi kuyruundan oluur.
24
Hem hücre zarinda hem de hücre içi yapilarin
membraninda bulunan fosfolipidler, fosfoli-
pazlar tarafindan parçalanirlar. Fosfolipaz C;
fosfolipidin polar ba ve fosfat içeren grubunu
(bir diaçilgliserol [DAG] molekülü ayirarak),
fosfolipaz D; polar ba grubunu (gliserol göv-
desi üzerinde bulunan fosfat ve ya asitlerini
ayirarak) ve fosfolipaz A; bir serbest ya asidini
parçalar (bir lizofosfolipid molekülünü ayira-
rak). Parçalanma ürünlerinin her biri, hücre
içi sinyal iletiminde birbiri ile irtibatli olarak
çalian yolaklarda görev alir.
Fosfolipaz C'nin (FLC) en az 13 izoformu
vardir. Bunlar alti ayri grup içinde siniflandiril-
mitir.
25,26
FLC bir integral membran bileeni
olan DAG'i serbestletirir. Bu molekül, protein
kinaz C (PKC) ve imarinlerin (Rac GTPaz-
aktive edici proteinler) yardimiyla bir uyari
oluturur.
24
FLC'nin birçok substrati arasinda
en önemlisi fosfatidilinozitol (4,5)-bifosfat'tir
[PI(4,5)P
2
] ve
ekil 520-1B
'de gösterildii gibi,
bu molekül FLC etkisi ile hücre içi kalsiyum
giriine yol açan PI-(1,4,5)-trifosfat'a [IP
3
] çev-
rilir.
GPCR uyarisindan sonra cAMP ve fosfoli-
pazlar üzerinden yürüyen sinyal iletimi, hücre
içine Ca
+2
akii ile sonlanir. Fosfolipaz C tara-
findan üretilen IP
3
,
endoplazmik retikulum'da
(ER) bulunan reseptörlerine balanir. Bu sa-
yede kalsiyum, ER'deki depolardan hücre içine
serbestlenir. IP
3
,
voltaj-kapili Ca
+2
kanallarini
da uyararak, yönü hücre diindan hücre içine
doru olan daha yava bir Ca
+2
akimina da yol
açar.
27
Hücre içi Ca
+2
düzeyindeki arti en-
zimleri aktive eder. Lipid kaynakli sinyal ileti-
minde görevli birçok enzimin Ca
+2'
ya baimli
olarak çalimasi ve hücre içine Ca
+2
akiinin
lipid sinyali ile düzenleniyor olmasi, GPCR'den
hücre içine doru akan sinyalin daha da güç-
lenmesini salar.
G-protein reseptörüne bir hormonun ba-
lanmasi, G-protein reseptör kinaz'lari (GRK)
olarak bilinen baka kinazlarin da aktive ol-
masina yol açar. Bu enzimler
ekil 520-1C
'de
øEK¾L 520-1.
G protein-coupled reseptörlerin sinyal mekanizmas¿. Hormo-
nun baölanmas¿, G proteine baö¿ml¿ (
A
ve
B
) ve G proteinden-baö¿ms¿z (
C
) etki
mekanizmas¿yla G protein-coupled reseptörü'nde (GPCR) yap¿sal deöiùikliöe yol
açar. GPCR'ye baölanan hormon (ligand) G-alfa altbiriminde bulunan guanozin
difosfat'¿ (GDP) guanozin trifosfat'a (GTP) çevirerek reseptörü aktive eder.
5,6
G-alfa subünitinde oluùan GTP, reseptörün yap¿s¿nda deöiùikliöe yol açar ve
G-alfa-GTP molekülü G-beta/gamma molekülünden ayr¿l¿r. Bu sayede G-beta/
gamma aktif hale gelir ve ikincil haberci sistemlerle etkileùir.
6
Reseptör sinyali
GTP'nin GDP'ye hidrolizi ile sonlan¿r. Bu durumda G-alfa-GDP molekülü G-beta/
gamma molekülü ile birleùir ve inaktif heterotrimer yap¿ yeniden oluùur. GTPaz
aktivitesi G-alfa subüniti taraf¿ndan katalizlenir. Bu iùlem G-alfa altbirimi aktif
haldeyken ona baölanan G-protein sinyal düzenleyicileri (GPSD) taraf¿ndan h¿z-
land¿r¿l¿r.
7
Reseptörden sonraki sinyal aktivitesi cAMP yolaö¿ (
A
) veya fosfolipid
yolaö¿ sonunda hücre içi kalsiyum ak¿m¿ vas¿tas¿yla (
B
) saölan¿r. Hormon baö-
lanmas¿ G proteinden-baö¿ms¿z aktivasyona da yol açabilir (
C
).
PKA
AC
EPAC
CAMP
ATP
CREB
CRE
RGS
GDP
GTP
p
Katyon
Kanali
Hormon
A
PLC
PKC
PLD
RGS
GDP
GTP
PIP
2
PIP
2
IP
3
Ca
+2
Kanal
Ca
+2
ER
DAG
+
Hormon
B
GRK
-Arrestin
GDP
GDP
Klatrin
P
P
P
P
Src
ERK
PI3K, Akt
RhoA
Hormon
C