hastaliklar kabaca birkaç ana grupta toplanabi-
lir: kromozom hastaliklari, tek gen hastaliklari,
multifaktöriyel hastaliklar ile ekspresyonun ve
kalitimin geleneksel olmayan mekanizmalari-
na bali hastaliklar.
liklerinin sonucudur. Bu anormallikler dupli-
kasyonlari, delesyonlari, yeniden düzenlenme-
leri, ekstra kromozomlari (trizomi) ve eksik
kromozomlari (monozomi) içerir. Kromozom
hastaliklarinin çou de novo ortaya çikar ve
kalitilabilir deildir. Yine de, bazi kromozom
hastaliklari kalitilabilir, çünkü hastalik yapma-
yacak bir biçimde, etkilenmemi bir ebeveyn
tarafindan tainabilir (örn., dengeli yeniden
düzenlenmeler), ancak hastalia neden olacak
bir ekilde çocuuna aktarilabilir (dengesiz
yeniden düzenlenme). Kromozom anormal-
lii olan konsepsiyonlarin çou gestasyonun
erken döneminde spontan olarak sonlanir,
kromozom anomalileri gebelik kaybinin bili-
nen nedenleri arasinda bata gelir. Kromozom
hastalii olan kiilerin çounda majör ve/veya
minör anomaliler, deiken derecelerde zihin-
sel yetersizlik ve/veya büyüme gerilii bulunur.
gen hastaliklari bir ebeveynden çocuuna
otozomal dominant ve otozomal resesif kali-
tim ekilleriyle aktarilabilir ve bu nedenle ba-
zen mendelyen durumlar olarak anilirlar. Tek
gen hastaliklari bir bireyde, ailesinde kimsede
bulunmayan yeni bir mutasyon tarafindan da
oluturulabilirler; etkilenmi aile bireyinde
mutasyon de novo ortaya çikmi olur. Farkli di-
zileri olan gen kopyalarina allel denir. Bir genin
bir kromozom üzerindeki lokalizasyonuna ise
lokus denir.
kopyasinin da deiiklie uradii otozomal
resesif; bir otozomdaki bir lokusta bir genin
tek bir allelinin deiiklie uradii otozomal
dominant; X kromozomundaki bir lokusta bir
genin, etkilenmi erkeklerde tek allelinin, etki-
lenmi kadinlarda her iki allelinin deiiklie
uradii X'e bali resesif ve X kromozomunda-
ki bir lokusta bir genin, hem etkilenmi kadin-
larda, hem de etkilenmi erkeklerde, tek bir al-
lelinin deiiklie uradii X'e bali dominant
kalitimdir. Genetik hastaliklarda Y'ye bali
kalitim nadirdir.
mitir. Yine de, bu durumlar toplam genetik
hastaliklarin sadece küçük bir kismini temsil
eder. Doum defektlerinin çou bir tek gen
veya kromozom deiikliiyle ortaya çikmaz,
yaygin pediatrik hastaliklarin çou da deiik
lokuslardaki allellerin farkli kombinasyonla-
genin etkisinden kaynaklandii bu özelliklere
poligenik denir. Poligenik bir özellikteki varyas-
yon, genetik olmayan faktörlerden de etkileni-
yorsa (çevresel deikenler gibi), böyle özel-
likleri anlatmak için genellikle multifaktöriyel
veya karmaik terimleri kullanilir. Tek gen has-
taliklarinin tersine multifaktöriyel hastaliklar
mendelyen kaliplarla kalitilmazlar. Multifaktö-
riyel özelliklerin genetik ve çevresel belirleyi-
cilerinin saptanmasi genetik aratirmanin ana
hedefl erinden biridir.
hastaliklardan beklenen kaliplarla olmaz ve
ebeveynden çocuuna geleneksel olmayan ka-
litim ekilleriyle aktarilir. Geleneksel olmayan
kalitim ekilleri gösteren hastaliklar arasinda
mitokondriyal genomdaki mutasyonlarla, (bir
lokustaki her iki allelin birden sadece anneden
veya sadece babadan kalitildii) uniparental
dizomiyle ve gen duplikasyonlariyla ortaya
çikanlar vardir. Bazi durumlarin ekspresyonu,
deiiklie urami allelin çocua anneden
veya babadan aktarilmasina bali olarak önem-
li derecede deiebilir (parent-of-origin etkisi).
Bazi genetik durumlar bu etki nedeniyle gele-
neksel olmayan bir kalitim ekli gösterirler ve
nispeten nadir görülürler.
TEMEL PRENS¾PLER
lamli deildir. Asil risk faktörü genetik olsa da,
olmasa da, doumda var olan durumlara kon-
jenital denir. Örnein sitomegalovirus enfeksi-
yonu, oligohidramniyosa bali pes ekinovarus
ve trizomi 21 konjenital durumlardir. Ancak,
bu durumlardan sadece trizomi 21 kesin bir e-
kilde genetik olup, genellikle hiçbiri herediter
deildir.
durumlar genetiktir, ancak genetik durumlarin
tümü herediter deildir (örn., birçok trizomi
21 hastasi). Ailelerde yiilim gösteren durum-
lar genellikle ailesel diye adlandirilir ve genetik
durumlari olduu kadar, genetik olmayan du-
rumlari da kapsayabilir (örn., rotavirus veya
streptokok enfeksiyonlari). Bununla birlikte,
tüm herediter durumlar ailesel olabilirse de,
tüm genetik durumlar ailesel deildir (örn.,
birçok trizomi 21 hastasi). Bir durumu en uy-
gun tanimlayan terimin bulunmasi, tani kon-
masini, tedaviyi ve tekrarlama riski hakkinda
aileye danima verilmesini kolaylatirir.
penetrans denir (bireyin bir lokustaki allelik
yapisina genotip adi verilir). Bu olasilik 1'den
penetransli olduu söylenir. Penetrans düzey-
leri genellikle çok sayida aileler incelenerek ve
zorunlu taiyicilarin (yani bir ebeveyni ve bir
çocuu etkilenmi olan ve dolayisiyla deiik-
lie urami genin taiyicisi olmak zorundaki
bireyler) veya zorunlu homozigotlarin (otozo-
mal resesif hastaliklar söz konusu olduunda)
ne oranda hastalik fenotipini gelitirecekleri
belirlenerek tahmin edilir. Retinoblastom eksik
penetransli genetik bir duruma iyi bir örnektir.
Aile çalimalari retinoblastom yatkinlik genin-
de zorunlu mutasyon taiyicilarinin %10'unda
retinoblastom gelimediini göstermitir. Do-
layisiyla bu durumun penetransi %90'dir.
fenotipler sergileyebilirler. Buna deiken eks-
pressivite denir. Örnein, ayni sülalede, nö-
rofibromatozis tip 1'den (NF1) etkilenmi bir
çocukta café-au-lait lekeleri, aksiller çillenme
ve sfenoid kanat displazisi bulunurken, bir di-
erinde café-au-lait lekeleri, pleksiform nöro-
fibrom ve tibiada psödoartrozis bulunabilir. Bu
çocuklardaki genotip ayni olsa da, NF1 fenoti-
pinin ekspresyonu birbirinden farklidir.
kenlerle (örn., daha önceki palyatif giriimler)
veya rasgele varyasyonla açiklanabilir. Aileler
arasinda deiken ekspressivite bazen farkli ge-
notiplerin varliiyla açiklanabilir. Bir lokustaki
farkli genotiplerin çeitliliiyle bir hastalik fe-
notipinin deimesine allelik heterojenite denir.
Etkilenmi kiileri hazirlikli kilmak üzere daha
iyi bir rehberlik vermek için potansiyel olarak
güçlü bir strateji, genotipler ve spesifik fenoti-
pik özellikler arasindaki korelasyonun tahmin
edilmesidir (genotip-fenotip korelasyon ça-
limalari). Genetik bir durumdan etkilenmi
birçok bireyin bulgulari derlendiinde, bir
hastaliin fenotipik deikenliinin dailimi
tanimlanir. Etkilenmi her birey ayni bulgula-
ri taimayacaktir, ancak deiken ekspressivite
eksik penetransla karitirilmamalidir. Zorunlu
bir taiyicida bir hastalik fenotipinin yokluu
(yani eksik penetrans), durumun deiken eks-
pressivitesi sayilmaz.
ropik etkileri olan genlere iyi bir örnek kistik
fibrozis transmembran regülatörüdür (CFTR).
CFTR cAMP ile düzenlenen klor kanallari
oluturan ve akcierlerle barsak gibi özelle-
mi epitel hücrelerinin hücre zarini geçen bir
protein kodlar. CFTR mutasyonlari akcier-
ler, pankreas ve ter bezlerinin anormalliiyle
sonuçlanir. Pleitropik etkileri olan genlerdeki
mutasyonlardan kaynaklanan genetik du-
rumlar için dier örnekler Marfan sendromu
(oküler, kardiyovasküler ve iskeleti ilgilendiren
defektlerle karakterize) ile kemiklerin, dilerin