2002
KISIM 28: Endokrin Sistemin Bozukluklar¿
Reseptörün agonist-balanma bölgesinde
olan hormon-reseptör birlemesi, GPCR'nin
yapisinda bir deiiklie yol açar. G proteinleri
milisaniyeler içinde aktif hale döner. Bu süreç
reseptör sinyalinde hiz kisitlayici bir basamak-
tir.
11
Agonist-balanma bölgesinden farkli bir
yerde olan allosterik balanmalar da GPCR ak-
tivitesini etkileyen yapisal deiikliklere neden
olabilir.
12
Bazi GPCR'ler ligand balanma ile-
minden baimsiz olarak yapisal aktivite göste-
rirler. Ligand balanma anormallikleri, GPCR
aktivitesinde deiiklie yol açan mutasyonlar
veya yüzey reseptörlerinde oluan sinyalin hüc-
re içine transportunda ve ekspresyonunda olan
kusurlar (endoplazmik retikulumda GPCR'nin
oligomerizasyon kusurlari) GPCR'nin ilevsel
bozukluuna yol açabilir. Örnein, ghrelin re-
septöründeki mutasyondan kaynaklanan kisa
boyluluk durumunda, ghrelin reseptöre ba-
lanir ancak reseptörde yapisal bir aktivasyon
olumaz.
13
Toksik tiroid nodüllerinin birçou
("sicak tiroid nodülleri") TSH reseptörü'nde
(TSHR) aktive edici bir mutasyon sonucunda
geliir.
14
Benzer biçimde, LH reseptöründe ak-
tive edici mutasyonlar erkeklerde puberte pre-
koksa neden olur.
15,16
GPCR'lerin uyarilmasi adenil siklaz/siklik
adenozin monofosfat (cAMP) mekanizmasini
aktifletirir. G-alfa altbirimi, adenil siklazin
tüm izoformlarini aktive eder. Adenil siklaz
(AS) iki sitozol ve iki transmebran domain-
den oluur ve ATP'den cAMP sentezini salar
(
ekil 520-1A
). cAMP'nin en iyi bilinen etki-
si, protein kinaz A'nin (PKA) aktivasyonudur.
PKA serin veya treonin gibi spesifik substratla-
rin fosforillenmesinden sorumlu olan bir halo-
enzimdir. A-kinaz balayici proteinler (AKBP)
iletim yolaindaki spesifik substratlari PKA
Tablo 520-1.
Hormon Reseptörleri ve Ligandlar·n·n S·n·fland·r·lmas·
Hücre Zar· Reseptörleri
Nükleer Reseptörler
1
7-trans-membran
GPCR'ler
Gonadotropin-
serbestleùtirici
hormon (GnRH2)
Kortikotropin-
serbestleùtirici
hormon (CRHR)
Tirotropin-
serbestleùtirici
hormon (TRHR)
Büyüme hormonu
serbestleùtirici
hormon (GHRHR)
Somatostatin (SSTR)
Vasopressin (anti-
diüretik hormon)
(AVPR)
Oksitosin (OXTR)
Luteinizan hormon,
koryogonadotro-
pin (LHCGR)
Follikül stümülan
hormon (FSHR)
Tiroid sitümülan
hormon (TSHR)
Adrenokortikotropik
hormon (ACTHR)
Ghrelin (GRLN)
Glukagon (GCGR)
Glukagon-benzeri
peptid (GLP1R)
Kalsitonin (CALCR)
Paratiroid hormon
(PTHR)
Epinefrin,
norepinefrin
(adrenerjik
reseptörler)
1
Geniù kapsaml¿ liste ve bilgi www.nursa.org adresinde mevcuttur. GPCR, G-protein coupled reseptör
2
Eskiden büyüme hormonu salg¿lat¿c¿ reseptör olarak biliniyordu.
Tirozin
Kinazlar
¾nsülin (INSR)
¾nsülin benzeri
büyüme faktörü I
ve II (IGF1R)
Sitokin
Süperailesi
Büyüme
hormonu
(BHR)
Prolaktin
(PRLR)
Leptin
(LEPR)
Adiponektin
Reseptörleri
AdipoR1
AdipoR2
Tip 1 Klasik
(Steroid)
Östrojen-
reseptörü
(ER)-
_,`
Androjen
reseptörü (AR)
Glikokortikoid
reseptörü (GR)
Mineralokortikoid
reseptörü (MR)
Progesteron
reseptörü (PR)
Tip 2 Klasik
Retinoik asit
reseptörü
(RAR)-
_,`
Retinoid X
reseptörü
(RXR)-
_,`,a
Tiroid hormon
reseptörü
(TR)-
_,`
D3 vitamini
reseptörü
(VDR)
Orfan-Kabullenilmiê
Peroksizom-
proliferatör aktive
edici reseptör
(PPAR)-
_,`,a
Oksiterol reseptörü-
_
(karaciöer X
reseptörü) LXR-
_,`
Faresnoid reseptörü
(FXR)-
_,`
Orfan
Steroidojenik faktör-1 (SF-1)
Fetoprotein trankripsiyon
faktörü (LRH-1)
Hepatosit-nükleer faktör
(HNF4)-
_,`,a
Doza baö¿ml¿ cinsiyet
dönüùümüX kromozomu
gen 1 üzerinde konjenital
adrenal hipoplazi için kritik
bölge (DAX-1)
Östrojen-iliùkili reseptör
(ERR)-
_,`,a
Testiküler orfan reseptörü
(TR)-2,3,4
Germ hücre nükleer faktör
(GCNF)-1
Tavuk ovalbümin upstream
promoter trankripsiyon
faktörü (COUP-TF)-I,II
V-erbA iliùkili protein (EAR2);
RevERbA-
_, RevERbA-`
Sinir büyüme faktörü IB-
benzeri reseptör (NGF-IB)
Nöron hücre kaynakl¿ orfan 1
reseptörü (NOR1)
Nur-iliùkili protein (Nurr1)
Fotoreseptör-spesifik nükleer
protein (PNR)
RAR-iliùkili orfan reseptörü
(ROR)-
_,`,a
Küçük heterodimerik partner
(SHP)
Kuyruksuz homolog (TLX)