katalize edilir. Bu enzim kismen enterohepatik
dolaimi sirasinda portal venle geri dönen safra
asitlerinin negatif geribildirimi ile düzenlenir.
Ancak farkli safra asitlerinin negatif geribildi-
rim üzerine etki güçleri deikendir. Örnein
primer safra asitleri sentezini baariyla azaltir-
ken ursodeoksikolik asit gibi 7-hidroksi gru-
bu olanlar azaltmaz. Kolesterol 7-hidroksilaz
aktivitesini etkileyen faktörler ayni zamanda
kolesterol sentezinde hiz kisitlayici enzim olan
HMG-CoA redüktazda da deiikliklere yol
açarlar. Böylece sabit kolesterol havuzunun
devamlilii salanir. 7-hidroksikolesterol
sentezinden sonra steroid çekirdeindeki dei-
iklikler oksidoredüksiyon ve hidroksilasyonla
sonuçlanir. Son basamak peroksizomlarda ko-
lik ve kenodeoksikolik asitlerin glisin ve taurin
aminoasitlerine yan zincir konjügasyonudur.
Erikinlerde glisin en sik olan bileke iken
hayatin erken dönemindeki karacier taurin
depolarinin zenginliinden dolayi safra asitle-
rinin %80'inden fazlasi taurinle konjüge olur.
Steroid çekirdekle oluan dier doal konjü-
gatlar sülfatlar, glükuronidid eter ve esterleri,
glukozidler, N-asetilglukozaminidinler ve bazi
ilaçlarin konjügatlaridir. Bunlar idrar safra asit-
lerinin büyük kismini oluturur, çünkü konjü-
gasyon hidrofobik moleküllerin çözünürlüü-
nü artirarak böbrekten atilimini kolaylatirir.
sesi safrasinda depolanir. Safra kesesi safrayi
konsantre eder ve yemekler sirasinda duode-
numa birakir. Bu da lümen içindeki safra asit
konsantrasyonunu kritik miçel konsantrasyo-
nunun üstüne çikarir ve miçel (fosfolipid ve
kolesterolle makromoleküler agregatlar) oluu-
muna katkida bulunur. Miçeller diyetteki non
polar unsurlarin eriyebilirliini kolaylatirir ve
bairsain emilim yüzeyine eriimlerini artirir.
Safra asitleri distal ileumda taiyici-aracilikli
transport mekanizmasiyla etkin olarak emilir
ve portal venle karaciere döner. Toplam safra
asiti havuzu yaklaik her yemekle iki defa veya
günde 10-12 defa dolair. Bakteriyel enzimler
primer safra asitlerini farkli fizikokimyasal
özellikleri olan sekonder safra asitlerine meta-
bolize eder. Kolik ve kenodeoksikolik asitlerin
7-dehidroksilasyonu ile nispeten çözünmez
olan ve bu nedenle zayif emilen sekonder safra
asitleri olan deoksikolik ve litokolik asit oluur.
Bunlar fekal safra asitlerinin en büyük kismini
oluturur. Geri emilen büyük kisim (%95) yeni
safra asit sentezinin inhibisyonu ile sonuçlanir.
gebeliin 32. haftasinda erikindekinin 1/6'si
içi safra asit konsantrasyonlari kritik miçel kon-
santrasyonunun altina düebilir (1-2 mmol/L).
Ek olarak safra asitlerinin intestinal geri emi-
limi daha az etkindir; safra asitlerinin kanali-
küler sekresyonu ve sistemik dolaimdan safra
asitlerinin karaciere geri alimi yetersizdir. Ol-
gunlamami safra asit metabolizmasi ve yeni-
doanin homeostatik sisteminin etkisi sonucu
yalarin ve yada çözünen vitaminlerin emilimi
nispeten yetersizdir ve kolestaza eilim vardir.
masyon aktivasyon (faz I) ve detoksifikasyon
(faz II) olmak üzere iki geni cepheye ayrilir.
Her birinde farkli enzim aileleri önemlidir ve
bu iki süreç arasindaki denge hepatik toksisite-
de önemli rol alir.
men özellikle karacierde önemlidir ve birçok
faz I reaksiyonlari ile ilikilidir. Bu sitokromlar
embriyonik ve fötal dokularda düük düzeyler-
de saptanabilir. nsanlarda yaklaik 50 sitok-
rom P450 izoenzimi tespit edilmitir ve bunla-
rin arasinda ilaç metabolizmasinda en önemlisi
olarak CYP3A4 saptanmitir. Hidroksilasyon,
dealkalinizasyon ve dehalojenasyon gibi farkli
reaksiyonlari katalizlerler. Tüm reaksiyonlar
substrata bir oksijen atomunun takildii mo-
nooksijenasyonu içerir. P-450 sisteminde subs-
trat özgüllüünde çakimalar vardir. P-450'nin
sitokromlarinin farkli aileleri tanimlanmitir
ki; içlerinden 1A, 2C, 2D, 2E ve 3A alt aileleri
insanlarda özellikle ilaç-ksenobiyotik metabo-
lizmasi ve toksisitede önemlidir.
raz, epoksit hidroksilaz, sülfotransferaz ve
N-asetiltransferaz gibi farkli enzimlerle ger-
çekleir. Bunlar hidrofobik metabolitlerin id-
rar veya safra ile atilabilen hidrofilik olanlara
dönüümünü tamamlayan reaksiyonlari kata-
lizlerler. Bu enzimlerin bazilari indüklenebilir
ve bazilari da polimorfiktir. Polimorfik formun
örnei arasinda N-asetiltransferaz 2 (NAT-2)
vardir ve bireylerin hizli veya yava asetilatör
olmalarina imkan verir. Bu da sulfasalazin,
trimetoprim-sülfametoksazol ve izoniazid gibi
belirli ilaçlarin metabolize edilmesindeki fark-
liliklara yol açar. Bu özelliin belirli etnik grup-
larda kalitildii gösterilmitir.
ko, bakir gibi air metallerin ve birçok baka
maddenin safra ile atilimindan sorumludur.
Gebeliin dördüncü ayinin bainda safra sek-
bulunmasi mekonyumun koyu yeil rengini
salar. Kanaliküler düzeyde safra oluumu
çözünen maddelerin aktif transportu ve bunu
takiben suyun pasif hareketiyle balar. Safra
fonksiyonel olarak izoosmotik bir solüsyon-
dur, çünkü safra asitleri gibi organik bileenler
birleik ya miçelleri veya çökelti eklindedir
ve daha az ozmotik aktiviteye sahiptir. Safra
kanallari, kanaliküler düzeyde üretilen sivinin
kompozisyonunu ve hacmini su ve elektrolitle-
rin reabsorpsiyon ve sekresyonu ile deitirir.
Sekretin ve vazoaktif intestinal polipeptit (VIP)
duktuler düzeyde bikarbonattan zengin safra
akii salar. Karit olarak somatostatin safra
akimini inhibe eder. Safra, safra kesesinde de
deiiklie urayabilir ve on kata kadar kon-
santre olabilir.
gibi hem ürünlerinin yikilmasi ile oluur. Bir
gram hemoglobin 35 mg bilirubin oluturur.
Bilirubin, protohemin (protoporfirin IX) tet-
rapirol halkasinin açilmasi ile oluur. Mikro-
zomal hem oksijenaz demiri Fe
eder. Ayrilan karbonu karbon monoksit
olarak atilir. Kalan lineer tetrapirol biliverdin
IX'dir. Daha sonra C-10 karbonu biliverdin
redüktaz ile indirgenerek bilirubin IX'u olu-
turur. Zamaninda domu salikli bebeklerde
bilirubin 6-8 mg/kg/gün hizinda oluurken bu
hiz salikli erikinlerde 3-4 mg/kg/gün'dür. Bu
fark yenidoanlardaki artmi eritrosit hacmi ve
azalmi eritrosit ömründen kaynaklanir.
katlantilariyla nonpolar, lipofilik bir molekül
oluturur. Pozisyon 4-5 ve 15-16'daki kar-
bon karbon çift balari cis ve trans oluumu-
nu salar. Bilirubinin doal oluan formu 4Z,
15Z-bilirubin IX'dir. Hidrofobik doasi gerei
retiküloendotelyal sistemde üretiminden kara-
cierden atilimina kadar bir taiyiciya ihtiyaç
duyar (albumin). Bu iki molekülün balan-
ma afinitesi öyle fazladir ki normal bilirubin
düzeylerinde tüm serum bilirubini albumine
balidir. Bilirubin hepatositlere sinüzoidlerden
"bilitranslokaz" adi verilen plazma zarina ba-
li bir taiyici ile alinir, ama baka taiyicilar da
vardir (örnein OATP ailesinden). Hepatositin
sivi ortaminda bilirubin ligandin veya Y prote-
ini olarak da adlandirilan bir hücre içi taiyicisi
olan glutatyon S-transferaza (GST) balanir.
Daha sonra bilirubin hepatositin endoplazmik
retikulumunda bilirubin glukuronil transfe-
raz (UDP-GT) ile glukuronik asit ile konjüge
olurak hem mono hem de diglukuronitleri
oluturur. Narkotik, antikonvülzan, steroid