background image
750
KISIM 13: ¾mmünolojik Hastal¿klar
benzeri reseptörler özellikle önemlidirler.
Dendritik hücreler, endotelyal hücreler, nötro-
filler ve lenfositlerce eksprese edilirler. Bakte-
riyel motifleri taniyan Toll-benzeri reseptörler
balica hücre yüzeyinde bulunurken, viral mo-
lekülleri taniyanlar hücre içinde eksprese olur-
lar. Toll-benzeri reseptör, mikroba ait patojen-
ilikili moleküler paterne balanma durumun-
da intraselüler moleküler yolaklari uyarir, bu
da proinflamatuvar ve antiviral sitokinlerin
oluumu, inflamatuvar hücrelerin göreve ba-
lamasi ve immün hücre fonksiyonunun düzen-
lenmesine neden olur.
7
Bölüm 187'de daha ay-
rintili tartiilacai üzere Toll-benzeri reseptör
sinyal iletiminde görev alan moleküllerin mu-
tasyonlari, spesifik patojenlerle enfeksiyonlara
kalitsal yakinlia neden olur.
Nötrofiller, patojenlerin çouna ilk cevap
veren hücrelerdir ve bu hücrelerin hizla orta-
ma gelmeleri dikkatli ekilde orkestra edilen
bir seri olaya dayanir. TNF- veya lökotrien-
ler bakterilere cevaben lokal olarak oluurlar.
Erken cevap için patojenle ilk karilaan hüc-
relerin cevabi çok önemlidir. lk aamadaki
inflamatuvar mediatörler, enfeksiyon yerine
yakin vasküler endotel yüzeyinde adhezyon
moleküllerinin ekspresyonlarini artirirlar (
e-
kil 186-3
). Bu, nötrofillerin yavalamasina ve
endotel yüzeyi boyunca yuvarlanmasina neden
olur. Nötrofilin endotele adhezyonunun akti-
vasyonu için kemokinlerden ek sinyaller gerek-
lidir. Nötrofil daha sonra endotelden diapedez
yoluyla doku araliina geçer. Nötrofil hareketli
olduu için bakteriye doru göç edebilir. Endo-
jen kemotaktik sinyalini ilk balatan komple-
man yikim ürünü olan C5a'dir. Nötrofiller ayni
zamanda sadece bakteride görülen bir patern
olan formile peptid yapisindaki f-Met-Leu-Phe
için reseptör tairlar. Nötrofil kemotaktik mo-
leküllerin gradientinin fazla olduu yöne hare-
ket eder ve sonuçta bakterinin bulunduu böl-
geye ulair. Burada fagositoz gerçekleir. Bu da
oldukça düzenlenmi bir süreçtir. Nötrofillerin
oligosakkaritleri taniyan bakterilerinkine ben-
zer reseptörleri vardir ve bu reseptörler yolu
ile bakteriyi dorudan fagosite ederler. Eer
bakteriler antikorla (önceki bir enfeksiyondan)
veya kompleman proteini C3b ile kapli ise fa-
gositoz çok daha etkili ekilde olur. Fagosite
edildiinde bakteriye fagozom membranin-
daki NADPH kompleksi tarafindan oluturu-
lan reaktif oksijen ürünleri ve fagozom içine
salinan toksik granül içerii ile hücum edilir.
3
Bu kombine etki bakteriler için hemen hemen
ayni ekilde ölümcüldür. Nötrofiller, bakteriler,
mantarlar, mikobakteriler ve belirli parazitlerin
klirensine katilirlar, fakat virüslere kari savun-
mada çok az rol oynarlar.
Makrofajlar ve monositler geliimsel olarak
ilikilidirler. Geleneksel olarak, monosit keli-
mesi kan dolaimindaki hücreler için kullanilir
ve makrofaj kelimesi dokudaki hücreler için
kullanilir. Monositten makrofaja dönüüm-
de ilave olan ilevsel farkliliklar vardir, fakat
yapilabilecek en basit ayrim hücrenin yerlei-
midir. Doku makrofajlari vücutta patojenle ilk
karilaan ana hücrelerdendir; dierleri mast
hücreleri ve dendritik hücrelerdir. Bu hücre
tiplerinin hepsi yukarida anlatilan `PAMP'lar
için artmi reseptör ekspresyonu ile karakteri-
zedirler (
ekil 186-2
). Mikroorganizma ile ilk
karilaan hücreler patojene balandiinda, sa-
atler içinde TNF-, IL-12 ve IL-6 salar. Patojen
bir virüs ise, tip 1 interferonlarin ( ve inter-
feronlar) sentezine yolaçan deiik bir prog-
ram izlenir. Sitokinler, nötrofilleri olay yerine
getirmek ve bakterilerin fagositozunu artirmak
için vasküler endotelde adhezyon molekülleri-
nin ekspresyonlarini arttirirlar. Mikobakteri ve
Dendritik Hücre
Monosit
T Hücre
NK Hücre
B Hücre
Eritrosit
Megakaryosit
Granülosit
CD 34
+
Kök Hücre
Diaçil
Lipopeptidler
Zimosan
LPS
Flajellin
?
TLR10
TLR5
TLR4
TLR2/1
TLR9
TLR8
TLR7
Mezo-diamino
Pimelik Asit
Muramil
Dipeptid
TLR3
ds RNA
ds RNA
ss RNA
ss RNA
MDAS
RIG1
Cp6
TLR2/6
NF-
+ IRF3/5/7
NF-
+
IRF3/5
NF-
NOD1
NOD2
IRF3
øEK¾L 186-1.
CD34+ kök hücreleri hematopoietik serinin tüm hücrelerini oluùturur. Bu bölüm T, B, NK
(doöal öldürücü) ve dendritik hücrelerinin geliùimine dikkat çekmektedir.
øEK¾L 186-2.
Patojenlerin doöal immünite ile tan¿nmas¿nda görevli reseptörler. Doöal immün sistem,
patojenlerin tan¿nmas¿nda farkl¿ birçok fiziksel baölant¿s¿ olan reseptör kullan¿r. Çoöu zaman bir pa-
tojen birden fazla reseptörle tan¿nabilir ki bu sisteme ekstra güvenlik saölar. As¿l hedefi bakteri olan
reseptörler, esas olarak hücre-d¿ù¿ patojenlerle en olas¿l¿kla karù¿laùacaklar¿ yer olan plazma membra-
n¿nda bulunurlar. Ancak bakterinin tan¿nmas¿nda iki hücre-içi reseptör, NOD1 ve NOD2 vard¿r. Bunlar
fagozomdan s¿zan bakteri ürünlerinin veya lizozomdan s¿zan sindirilmiù bakteriyel ürünlerin ve hücre-içi
bakterinin tan¿nmas¿nda önemlidirler. Virüslerin hücre-içi patojen olmalar¿ nedeniyle as¿l hedefi virüse
ait örüntüler olan reseptörler esas olarak endozomda bulunurlar. Virüse ait örüntülere karù¿ iki resep-
tör, RIG-I ve MDA-5, sitozolde bulunur. Bu iki reseptör virüse ait nükleik asitleri tan¿r ve tip I interferon
oluùumuna neden olacak sinyalleri iletir. Bakteriyel reseptörler, bakteriye karù¿ savunmay¿ kolaylaùt¿ran
tüm sitokinlerin, IL-6, IL-12 ve TNF-
_'n¿n yap¿m¿n¿ uyaran NF-gB cevab¿n¿ tetikler. LPS, lipopolisakkarit,
MDA-5, melanoma farkl¿laùma-iliùkili protein 5; NF-
gB, aktive B hücrelerinde nükleer faktör kappa-hafif-
zincir-çoöalt¿c¿; NOD, nükleotid-baölay¿c¿ oligomerizasyon bölgesi; RIG 1, retinoid-uyar¿c¿ gen 1; TLR, toll-
benzeri reseptör. (
êekil Kathleen E. Sullivan'·n r·zas· ile al·nm·ët·r)