ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A) geninin
delesyonundan kaynaklanir, bu gen beyindeki
proteinlerin degradasyonuyla ilikilidir (ekil
170-5). Maternal veya paternal kalitilmalarina
göre genlerin aktivasyonunun deikenlik gös-
termesine genomik "imprinting" denir.
riyla ortaya çikar. Ancak bazi ilave mekanizma-
lar da bu hastaliklara neden olabilir. Bunlardan
biri, bir kromozomun her iki kopyasinin da,
kismen veya tamamen tek bir ebeveynden kali-
tilmasidir, buna uniparental dizomi denir. Do-
layisiyla, eer maternal kromozom 15 `in her
iki kopyasi da kalitilirsa, bebekte paternal aktif
genler eksik kalir ve Prader-Willi sendromu
geliir. Buna karilik, paternal kromozom 15'in
uniparental dizomisi Angelman sendromuna
neden olur. Uniparental dizominin Beckwith-
Wiedemann sendromlu bazi vakalardan da
sorumlu olduu bulunmutur. Uniparental
dizomi insan kromozomlarinin çou için bil-
dirilmitir, fakat genel olarak bakildiinda bu
anomaliler nadirdir.
birlikte, gittikçe artan sayida hastalik, çekirdek
diindaki genetik materyaldeki, mitokondri-
deki defektlerden kaynaklanir. Diploid (her bir
genden iki kopya) olan nükleer genomun tersi-
ne, mitokondri genomunda her bir genden sa-
dece bir kopya bulunur, dolayisiyla haploiddir.
dolayi bu hastaliklar karakteristik bir kalitim
ekli ve geni fenotipik deikenlik gösterir-
ler. Bir hücredeki 100 ila 100.000 mitokond-
rinin her biri mitokondriyal matriks içinde,
16.569 bp uzunluundaki genomdan en az
birkaç kopya bulundurur, her mitokondriyal
DNA (mtDNA) molekülü birbirinin aynisidir.
mtDNA kopyalarinin tümünün ayni olmasi
durumuna homoplazmi denir. mtDNA mole-
külü oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) siste-
minin bileenleri olan 13 polipeptid, 2 ribozo-
mal RNA ve 22 transfer RNA kodlar (yaklaik
90 kadar dier bileen nükleer genomdan kod-
lanir). mtDNA'nin replikasyon ve transkripsi-
yonu mitokondri içinde gerçekleir ve nükleer
genomdan kodlanan proteinler tarafindan ya-
pilir. nsanlarda, spermin orta kismindaki bir
mitokondri ovuma girebilir, ancak spermdeki
mtDNA sadece nadiren embriyoda kalir. Do-
layisiyla çocuktaki mitokondrilerin tümü yu-
murtanin sitoplazmasindan geçenlerdir. Sonuç
olarak da, mtDNA'nin kalitimi sadece matenal-
dir.
yonlarina göre sinifl anir (
ya yeniden düzenlenmelerdir (yani delesyonlar
ve duplikasyonlar) veya nokta mutasyonlari-
dir (yani, missense ve nonsense mutasyonlar).
Birçok mtDNA hastalii koma, nöbetler ve
ataksi gibi spesifik olmayan nörolojik bulgu-
riyal hastaliklar siklikla metabolik ensefalo-
pati, kardiyak veya hepatik yetmezlik, ve/veya
laktik asidemiyle dikkate gelir. Nadir olsa da,
mitokondriyal hastaliklar çocuklardaki sereb-
rovasküler hastaliklarin önemli bir kismindan
sorumludur. Mitokondriyal hastaliklarin çou
nadirdir, fakat mtDNA mutasyonlari sairlik
ve diabetes mellitus gibi yaygin hastaliklara
da katkida bulunur. Mitokondriyal mutasyon-
lar yalanma sürecinde de etkilidir. Ancak bu
mutasyonlarin yalanma sürecinin sebebi mi,
yoksa sonucu mu olduu açik deildir.
MEKAN¾ZMALARI
zasyonu, o hastaliin moleküler patogenezinin
anlailmasindaki ilk basamaklardir. Daha fazla
bilgi genellikle mutasyonun bir hücrenin i-
levini bozma mekanizmasinin anlailmasiyla
edinilebilir. Mutasyonlarin çou kodlanan ürü-
nün ya ilev kazanimiyla, ya da ilev kaybiyla
sonuçlanir.
olan bir ilev edinmesine neden olur. Daha
sik olarak bir hastalik alleli, ürününün airi
ekspresyonuna ya da uygun olmayan bir za-
manda veya yerde ekspresyonuna yol açar. Bu
tip mutasyonlar ilev-kazanim mutasyonlari
olarak bilinir ve siklikla dominant kalitim ek-