rasyonla karakterize geç balangiçli bir hastalik
olan Huntington hastalii, kismen, bir ilev-
kazanim mutasyonuyla ortaya çikar.
büyüme faktörü 3 (FGFR3) genindeki mutas-
yonlar uzun kemiklerin (örn., femur) büyüme-
sini artmi ekilde baskilayan kontrolsüz bir
reseptör aktivasyonuna yol açar. Mutasyonun
yerine bali olarak bu durum hipokondroplazi,
akondroplazi veya tanatoforik displaziye neden
olabilir.
dece (normal allelden kodlanan) %50'si elde
edilebilir. Siklikla, ama her zaman deil, bu
ilev-kaybi mutasyonlari resesif durumlarda
gözlenir (örn., galaktozemi, Hurler sendro-
mu). Resesif hastaliklarin çounun taiyicilari
asemptomatik olduuna göre, kodlanan ürü-
nün %50'sinin varlii genellikle hastalii ön-
lemeye yeterlidir. Ürünün %50'sinin hastalii
önlemeye yeterli olmadii durumlarda (haplo-
yetmezlik), ilev-kaybi mutasyonlari dominant
hastaliklarla da sonuçlanabilir. Örnein, hücre
dii matriks proteini elastini kodlayan gendeki
bir delesyon, elastinin büyük arterlerin damar
duvarlarina dahil edilmesini azaltarak supra-
valvüler aort stenozuna yol açar.
zamanda normal ürünün aktivitesine de ka-
rimasiyla ortaya çikar, buna dominant negatif
mutasyon denir. Bu mutasyon genellikle mul-
timerik (iki veya daha fazla protein altünitesi
içeren) proteinlerin bileenleri olan proteinleri
kodlayan genlerde izlenir. Örnein, kollajen
genlerinden birindeki (COL1A1) mutasyonlar
kollajen altünitelerinin normal trimerik bir
yapiya balanmasini bozabilir ve osteogenezis
imperfektayla sonlanir.
mutasyon tipinin çeitli genetik durumlara
yol açabildii gösterilmitir. En sik olarak, bu
hastaliklar bir trinükleotid tekrar sayisinin
artmasiyla ilikilidir (örn., CAG, CTG). Bu
tekrarlar bir genin içinde veya genin 5' ya da
3' translasyona uramayan bölgelerinde yerle-
mi olabilir. Bir trinükleotid tekrarinin artma-
siyla ortaya çikan genetik hastaliklar arasindan
en iyi bilinenlerden biri, erkeklerde kalitimsal
mental retardasyonun en sik nedeni olan frajil
X sendromudur.
rumdur. FMR1 geninin translasyona urama-
yan 5' bölgesindeki CGG tekrarinin artmasiyla
sayisi tipik olarak 6-50 arasindadir. Hastalik
allelini taiyan ancak frajil X sendromu bulun-
mayan erkeklere "transmitting male" denir. Bu
erkeklerde ve onlarin kiz çocuklarinda tekrar
sayisi aradadir (yani 50-230) ve buna premu-
tasyon denir. Bu kiz çocuklar geni kendi ço-
cuklarina aktardiklarinda premutasyon, birkaç
bin tekrar sayisina kadar yükselen bir tam mu-
tasyona dönüür. Tam mutasyon bulunduran
erkeklerin hücrelerinde hiç FMR1 mRNA'si
bulunmaz, bu durum FMR1 transkripsiyonu-
nun susturulduunu gösterir. Dahasi, premu-
tasyonlar izleyen kuaklarda daha büyük olma
eilimindedir ve daha büyük premutasyonlar
da tam mutasyona genileme eilimindedir-
ler. Bu genilemeler premutasyonu bir erkek
aktardiinda olumaz. Bu durum, premutas-
yonu olan erkeklerin neden hastalii kizlarina
aktarmadiklarini ve neden torunlarla torun
çocuklarinin frajil X sendromundan etkilenme
olasiliinin arttiini açiklar.
bunlar arasinda spinoserebellar ataksiler, Hun-
tington hastalii ve myotonik distrofi bulunur.
Daha önceden tartiildii gibi bu üçlü tekrar
artii hastaliklarinin bir kismi antisipasyonla
beraberdir. Oniki baz çift i uzunluundaki bir
dizinin tekrar sayisinin 2 ya da 3 tekrardan
yaklaik 60 tekrara kadar artmasinin otozomal
resesif miyoklonik epilepsiye neden olduu
kefedilmitir.
AKRABALIK VE AKRABA
EVL¾L¾¼¾
topluluklari arasinda ciddi deikenlik göster-
mektedir. Örnein, kistik fibrozisin prevalansi
Kanada, Alberta'daki Hutterite toplumunda
1/313 iken, Asyalilarda 1/90.000'dir, neredey-
se 300 kat fark gösterir. Mutasyon genomdaki
varyasyonun temel kaynai olsa da, toplumlar
arasindaki farkli mutasyon hizlari genetik du-
rumlarin prevalansindaki deikenlii açikla-
mak için yeterli deildir. Deiken prevalans
hizlari mutasyon diindaki evrimsel kuvvetler
(yani doal seleksiyon, genetik kayma, gen aki-
i) tarafindan insan topluluklarindaki hastalik-
la ilikili çeitlilie birakilan izlerdir.
bir sonucu olarak gen frekanslarinda oluan
rasgele dalgalanmalardir. Toplumun büyük-
lüü azaldikça, dalgalanmanin derecesi artar.
Büyük topluluklarda nadir bulunan genler
si de söz konusu olabilir. Genetik kayma, bir
toplumun büyüklüünde önemli derecede bir
azalma ("population bottleneck") veya büyük
bir toplumdan küçük bir altkümenin ayrilmasi
(kurucu etkisi) nedeniyle ortaya çikabilir. Ör-
nein, iyi korunmu tarihsel kayitlara göre,
Lancaster County, Pennsylvania'daki Old Order
Amish topluluu yaklaik 50 çift tarafindan ku-
rulmutu. Ellis van Creveld sendromu (EVC)
(EVC genindeki mutasyonlarla ortaya çikan
ve boy kisalii, polidaktili, kardiyak defektlerle
karakterize otozomal resesif bir iskelet displa-
zisi) nedeniyle bildirilen tüm hastalarin nere-
deyse yarisi bu Amish topluluuna mensuptur.
Amish topluluunu kuran nispeten küçük gru-
bun üyelerinin sadece kendi izole toplulukla-
rindan bireylerle evlenme adeti (endogami),
EVC geninde hastalia yol açan allellerin çok
yüksek taiyici sikliklarina ulamasina neden
olmutur.
bir fenotipin göreceli "fitness" durumuna göre
etkiler. "Fitness" durumunun yüksek olduu fe-
notipler pozitif, düük olduu fenotipler de ne-
gatif seçilime urar. Geleneksel olarak "fitness",
belirli bir genotipe veya fenotipe sahip bireyleri
izleyen kuaklardaki bireylerin sayisina göre
tahmin edilir. Örnein, yeni kuaklar olutu-
ramadan ölen bireyler için "fitness" sifirdir,
yüksek sayilarda evlatlar birakan bireyler için
bu deer yüksektir. Toplumda doal seçilim
yoluyla korunan hastaliklar genler, fenotipler
ve çevre arasindaki ilikiyi sergiler. Akrabalik
aralarinda akrabalik bai bulunan kiilerin e-
lemesi olarak tanimlanir. Bati toplumlarinda
akrabalik nispeten nadir olsa da, dünyadaki
birçok toplumda sik görülür. Akrabalik eleen
çift te ayni hastalik allelinin tainmasi olasilii-
ni artirir. Dolayisiyla, akraba evlilikleri otozo-
mal resesif hastaliklardan etkilenmi bireylerin
domasi olasiliini artirir.
toplumdakinden daha sik olduunu göster-
mitir. Dahasi, genetik hastaliklarin prevalansi
birinci kuzenlerin evliliinden doan çocuk-
larda yaklaik iki kat daha yüksektir. Birinci
derece akrabalarin elemesinden (yani ensest
ilikilerden) çok az veri vardir, ancak mental
retardasyon, boy kisalii ve majör konjenital
anomaliler için prevalans açikça yüksektir.