yol açar. Bu süreçte kompleman proteinleri ol-
dukça önemli rol aliyor görünmektedir, çünkü
kompleman eksiklii olan farelerde B hücre
toleransinda bozukluk ve kompleman eksiklii
(C1, C2, C4) olan insanlarda lupus geliimine
eilimin yüksek olduu bildirilmitir.
ildir. Muhtemelen bu, vücudun kendi anti-
jenlerinin kemik ilii çevresinde az miktarda
eksprese olmasindan kaynaklanmaktadir. Bir
baka otoreaktif B hücre delesyonu için seçe-
nek ise, reseptör düzenlenmesi olarak bilinen
pre-B, immatür B hücre aamasinda gerçekle-
mektedir. Periferdeki B hücrelerinin yaklaik
olarak %25'i reseptör düzenlenmesine maruz
kalmakta, hafif zincir rekombinasyonu ile oto-
reaktif B hücre reseptörü içerenler ortadan
kaldirilmaktadir. Tüm erken immatür B hüc-
relerin %50-75'inde otoreaktif reseptörlerin
ifade edildii gösterilmitir. Klonal delesyon ve
reseptör düzenlenmesi orani %40'a indirmekte,
yani hala büyük miktarda otoreaktif hücre ke-
mik iliini terk etmektedir.
inmekte ve bunun da ikincil lenfoid organ foli-
külü içine yerlemek için yapilan yari sonucu
olduuna inanilmaktadir. Otoreaktif B hücrele-
rinin %80'i kontrol noktalari ile ortadan kaldi-
rilmasina ramen geride nispeten büyük mik-
tarda potansiyel patolojik B hücre kalmaktadir.
Ek olarak lupus ve romatoid artritli hastalarda
kontrol noktalarinda defekt görülmekte ve çok
sayida hücre delesyondan kaçabilmektedir.
olmamaktadir. Bu süreç enfeksiyon tarafindan
tetiklenmi olan T hücrelerle birlikte kisa dev-
reye dönmektedir. Bu da otoimmün hastalik-
larin enfeksiyonlarla niçin alevlendiini veya
hizlandiini açiklamaktadir. Marginal zonda-
ki B hücreler özellikle TLR üzerinden bakteri
ürünleri yoluyla aktivasyona eilimlidirler. Di-
er taraftan viral enfeksiyonlar Tip I interferon
ürünleri yoluyla otoreaktif B hücrelerini aktif-
letirebilmekte, B hücre artiina ve antikor üre-
timinine neden olmaktadir. Dolaimdaki fazla
sayida otoreaktif B hücre ve yüksek enfeksiyon
siklii imdiye kadar tanimlanmami kontrol
noktalarinin otoreaktif B hücrelerinden anti-
kor üretimini önlediini düündürmektedir.
içinde gelimektedir. B hücrelerine benzer e-
kilde, T hücreleri balangiçta bir air zincir
oluturular. Bu air zincir de bir alfa zincir
proteini ile kaplidir. Bu, ikili negatif (DN) T
ri yeniden düzenlenmeye urar ve takibinde
ikili pozitif (DP) T hücre oluur. Hücrelerin
pozitif seleksiyonu, korteks içinde kendinden
olani tanima kapasitesi ile olmaktadir. Bu ilk
tarama sürecinde reseptör MHC'ye balanir. B
hücreden farkli olarak, pozitif sinyal alana ka-
dar T hücre yeniden düzenlenmesi devam eder.
Rekombinasyon burada da rastgele reseptör
özgüllüüne yol açar ve T hücrelerinin büyük
bir kismin kendi MHC antijeni ile pozitif etkile-
ecek T hücre reseptörü oluturmaz. Sonuçta T
hücrelerinin büyük bir kismi bu aamada ölür.
bir transkripsiyon faktörü timus içinde ortala-
ma 500-1200 genin ekpresyonunu uyarir. Bu
genlerin kodladii proteinler uzak dokularla si-
nirlidir. Bu yolla ikili pozitif T hücrelerde muh-
temelen periferde karilatiklari bir dizi antijen
incelemesi yapilabilir. Bu noktada T hücreleri
apopitoza urar. AIRE geninde defekt otoim-
mün süreçte progresif artma, otoimmün poli-
endokrinopati denilen bozukluk, kandidiazis
ve ektodermal displazi (APECED) ile ilikilidir.
Bu durum timus içindeki negatif seleksiyonun
önemini göstermektedir.
Fare modellerinde timus içinde insülin eks-
presyonunda azalma diyabet sikliinda artma-
ya yol açmitir ki bunda muhtemel neden; T
hücrelerinin yeterli tolerans gelitirememesi-
dir. Bu antijenlerin hepsi MHC molekülü ile T
hücresine sunulur. Sabit olmayan bir MHC, an-
tijen sunumunda kötü bir platform oluturur;
belirgin azalan MHC ekspresyonu zayif pozitif
seleksiyona ve zayif negatif seleksiyona neden
olur. MHC Class I ekspresyonunda azalmaya
neden olan kalitsal bir immün bozukluu olan
hastalarda (bare lymphocyte syndrome) tipik
olarak çok az sayida CD8 hücre vardir, çünkü
CD8 hücrelerde MHC Class I'e ramen pozitif
seleksiyon vardir. Bu hastalarda yüksek siklik-
ta otoimmün hastaliklar da görülebilmektedir.
Benzer olarak MHC Class II ekspresyonunda
belirgin azalma olan hastalarda az sayida CD4
T hücre mevcuttur ve nispeten bunlarda da
otoimmün hastalik siklii yüksektir. Tahmin
edilecei üzere kök hücre nakli, timusu doldu-
ran bazi antijen sunan hücreleri salamadii
sürece etkili deildir.
yüksek afinitesi vardir ve transkripsiyon fak-
törü FoxP3 baimli ayri bir geliimsel yola
girerler. Bu hücreler orijinal olarak yenidoan
timusu alinmi farelerde tanimlanmiti. Bu fa-
relerin az sayida olan T hücreleri vardir, fakat
masif T hücre organ infiltrasyonu ile karakteri-
ölür. CD25-pozitif T hücrelerinin yerine ko-
yulmasi otoimmünite gelimesini önlemitir.
Nadir hastada gösterilen transkripsiyon faktö-
rü FoxP3'deki mutasyon, insanlarda bu yolda
oldukça önemlidir. mmün eksiklik, polien-
dokrinopati, enteropati, X baimli sendrom-
da (IPEX) T hücre ince bairsai igal eder ve
dier otoimmün organlari da tutarak oralarda
birikir. Kök hücre transplantasyonu olmazsa
bu süreç tipik olarak ölümle son bulur. Düzen-
leyici T hücrelerinin insan hastaliklari içinde-
ki rolü günümüzde aratirma alani olmutur.
Antijen sunum dengesi, timusdaki seleksiyon,
hücrelerin geliiminde periferde bir güvenlik
ai salanarak (düzenleyici T hücreler) otoim-
mün hastalik geliimi önlenir. B hücrelerinde
olduu gibi, çevresel faktörler bu süreci etkili-
yor gibi görünmekle birlikte henüz tam olarak
anlailamamitir.
OTO¾MMÜN¾TEYE KATKISI
nilmaktadir; takibinde olan birçok ortak etki-
ler eklem hasarina yol açmaktadir. Eklemdeki
enflamasyonda tanimlanan hücresel etkileim
otoimmünitenin dier türleri için de fikir ver-
mektedir. Çeitli otoimmün patoloji tipleri
arasindaki belirgin farklilik olup bu ince fark-
liliklar hakkinda daha fazla bilgi edinmek için
belirli hastalik fenotipleri kalip olabilmektedir.
PATOJEN¶K MEKAN¶ZMA
pediatrik romatolojik bozukluktur. Buna ra-
men genetii hakkinda çok az bilgi mevcuttur.
Kardeler arasinda göreceli risk (hastalia ge-
netik katkinin kaba bir tahmini) yaklaik %15
olup, multipl skleroz ve insülin baimli diya-
bete benzemektedir. kizler arasindaki kon-
kordans yaklaik olarak %25 olup bu da güçlü
bir genetik komponenti düündürmektedir. Bu
epidemiyolojik analizler ile JA'nin ile diyabet
arasinda güçlü iliki olduu tanimlanmitir.
Bazi genetik faktörlerin otoimmüniteye daha
fazla eilim yarattii gösterilmitir. Maalesef
ki epidemiyolojik çalimalarla JA tüm form-
lari genel olarak gruplandirilmitir, bu yüzden
oligoartrit için genetik katkinin poliartiküler
formdan belirgin farkli olup olmadiini bilmek
zordur. Ek olarak artrit insidansinda belirgin
irk ve etnik farklilik bulunmaktadir. Bunlar
farkli insan populasyonlarinda HLA varyas-
yonlari dahil olmak üzere çevresel ve genetik
katkilarla ilikili olabilir.