516 AMER‹KAN PS‹K‹YATR‹ B‹RL‹⁄‹ PS‹K‹YATR‹ ‹Ç‹N KURUL SINAVLARI HAZIRLIK VE GÖZDEN GEÇ‹RME KILAVUZU septöründe veya biyolojik olarak aktif oldu¤u bölgedeki etkinli¤indeki de¤iflimin belli plazma konsantrasyonundaki bir ilac›n farmakolojik etkilerini de¤ifltirdi¤inde olur. ‹diyosenkratik etkileflimler küçük bir hasta populasyonunda meydana gelir, ki bunlar bir tak›m ilaçlar›n beklenmeyen farmakolojik etkileridir. Sitokrom P450 Enzimleri Lityum hariç psikotropik ilaçlar›n ço¤u sitokrom P450 enzimleri taraf›ndan metabolize edilirler. Bu enzimler amino asid s›ras›na göre gruplara ve alt gruplara ayr›l›r. Alt gruplardaki enzimler çeflitli ilaçlara ve di¤er maddelere karfl› görece özel bir affiniteye sahiptirler. ‹laç metabolizmas›nda yer alan primer enzimler CYP1A2, CYP2C9, CYP2C10, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A3 ve CYP3A4 enzimleridir. Sitokrom P450 enzimlerinin yer ald›¤› önemli bir ilaç etkileflimi de enzim inhibisyonudur. Baz› ilaçlarpsikotropik ilaçlar da dahil olmak üzere-bir veya birkaç sitokrom P450 enzim inhibisyonuna yol açabilirler. E¤er bir sitokrom P450 enzimi bir ilaç taraf›ndan inhibe ediliyorsa, bu enzim taraf›ndan metabolize edilen ilac›n plazma seviyesi yükselir. Örne¤in, CYP2D6, trisiklik antidepresanlar›n (TSA) metabolizmas›nda yer alan önemli bir enzimdir. E¤er CYP2D6 enzimini inhibe eden bir ilaç uygulanan hastaya TSA verilirsetam tersi de olabilir-plazma TSA düzeyleri yükselir ve bu da TSA’dan kaynaklanan yan etki oran›nda art›fla veya TSA toksisitesine yol açabilir. Böyle bir reaksiyonun fark›nda olan klinisyen daha düflük doz TSA verebilir. Bu örnek, enzim inhibitörleri reçetelendirmenin önemli klinik prensibini de gösterir: ço¤u olguda, bir enzim inhibitörü ile bu enzimin substrat› bir ilaç birlikte kullan›m› kontraendike olmamakla birlikte, hastan›n artm›fl ilaç düzeyine ba¤l› ortaya ç›kabilecek flikayet ve belirtileri aç›s›ndan takip edilmesini ve gerekirse ilaç dozunun düflürülmesi gereklili¤ini gösterir. Birçok ilaç için, metabolizmadan sorumlu spesifik sitokrom P450 enzimleri hakk›nda pek az fley bilinse de, P450 enzimlerinin ilaç metabolizmas›ndaki rolü hakk›ndaki bilgi h›zla artmaktad›r. ‹laç metabolizmas›nda en s›k yer alan önemli P450 enzimlerine ait klinik olarak önemli substrat ve inhibitörler Tablo 30-1’de listelenmifltir. ‹nhibitörlerin etkisi görece h›zl› bafllar (dakikalar veya saatler içinde) ve inhibitörün yar›-ömrüne ba¤l› olarak geri dönüflümlüdür. Ayr›ca, ilaç metabolizmas›nda ve metabolizmay› de¤ifltirmek amac›yla enzim inhibisyonuna e¤ilimde de kiflileraras› de¤iflimler de mevcuttur. Bu de¤iflim, enzimde kal›tsal de¤iflikli¤e sebep olan, k›smen genetik polimorfizmin bir sonucudur. Aktif enzim miktar›nda büyük düflüfle yol açan genetik polimorfizmi olan kifliler zay›f metabolize ediciler olarak adland›r›l›r ve toksisiteye yol açabilecek yüksek ilaç seviyesi riski tafl›rlar. Aksine, baz› insanlarda enzim say›s› fazlad›r. Bu kifliler ultra h›zl› metabolize ediciler olarak adland›r›l›rlar ve ilac›n etkisinin düflmesiyle sonuçlanan, enzimin metabolize etti¤i düflük ilaç düzeyine sahiptirler. Sitokrom P450 enzimlerinde görülebilecek di¤er önemli bir etkileflim ise enzim indüksiyonudur. ‹ndüksiyon, karaci¤er daha fazla miktarda enzim üretti¤inde meydana gelir. Bu, enzim art›fl›na yol açarak enzimin substrat›n›n eliminasyonunu artt›rmak suretiyle ilac›n (veya metabolitinin) plazma düzeylerinin düflmesine yol açar. Bu etkileflime ba¤l› risk, indükte enzim taraf›ndan metabolize edilen ilac›n etkinli¤inin düflmesidir. Böylece, flayet bu etkileflim sonucunda ilac›n klinik etkisi düflmüflse, terapötik etkinlik sa¤lanabilmesi için, ilac›n dozu yükseltilmelidir. Protein Ba¤lanmas› Di¤er bir ilaç-ilaç etkileflimi ise ilaçlar›n proteine ba¤lanmak için yar›flt›klar›nda olabilir. K›saca, ilaçlar dolafl›m sistemi yoluyla etkinlik bölgelerine tafl›n›rlar. Ço¤u psikotropik ilaç (lityum hariç) kandaki plazma proteinlerine çeflitli oranlarda ba¤lan›rlar. Proteine ba¤l› ilaçlar›n serbest bölümü farmakolojik olarak etkinken, ba¤l› bölümü de¤ildir. Plazma proteinlerine ba¤lanan iki ilaç kanda ayn› anda bulundu¤u zaman, proteine ba¤lanmak için yar›fl›r. Bu yar›fl, serbest hali farmakolojik olarak aktif olan ve daha önceden proteine ba¤l› olan ilac›n ayr›flmas›na yol açabilir. Bu etkileflimler protein ba¤lanma etkileflimleri olarak adland›r›l›r. Bu tip etkileflimler, ilaç yüksek oranda proteine ba¤lan›yorsa (düflük miktardaki ilaç ayr›flmas› dahi plazma serbest ilaç konsantrasyonunda büyük de¤iflikliklere yol açabilir) ve düflük veya dar terapötik indekse sahipse (plazma düzeylerindeki küçük de¤ifliklikler bile toksisiteye veya etki azalmas›na yol açabilir) klinik olarak önemli olabilir (Callahan et al. 1996).