mon salg>larlar (ör. ektopik ACTH), maligndirler ve agresif
seyir gösterebilirler. Leiomyomlar MEN1'de nadir olarak
görülürler. Hastal>¤a spesifik mortalite pankreas adac>k kar-
sinomu ve malign timik karsinoid tümörlerine ba¤l> olmak-
tad>r.
kromozomunun uzun kolundad>r. MEN1 hastalar>ndaki
endokrin tümörler üzerinde yap>lan paralel DNA çal>flmala-
r> bu bölgedeki alel kayb>n>n büyük DNA delesyonlar>na yol
açt>¤> göstermifltir. Bu durum defektif genin hücresel büyü-
meden sorumlu bir tümör supresör gen içerdi¤ini düflün-
dürmektedir. Bu flekilde (fiekil 22-1) ilk olarak, ikinci kro-
mozom varl>¤>nda normal fonksiyon gösteren defektif alel
sessiz durumda izlenmektedir. Ancak somatik bir mutasyon
sonras>nda normal alel içeren supresör genin fonksiyon kay-
b> (genelde normal alelin delesyonu sonucu oluflan bir du-
rumdur) gerçekleflir ve her iki alelde de supresör genin bu-
lunmad>¤> bir durum oluflur. Bu delesyonun s>k olmas> ge-
delesyon sonras>nda tümör supresör genin büyüme aktivite-
si üzerindeki bask>lay>c> etkisi kalkar ve hücrelerin hiperp-
lastik büyüme cevab> artar. Bu pro-mitojenik durum, daha
agresif ve malign özellikler tafl>yabilecek somatik mutasyon-
lara zemin oluflturur ve bunun sonucunda ZES'da görülen
gastrinomalar fleklinde fenotipik yans>malar ortaya ç>kar.
Yak>n zamanda yap>lan çal>flmalarda MEN1'den sorumlu
genin menin geni oldu¤unu gösteren sonuçlar elde edilmifl-
tir (fiekil 22-2). 610 amino asitten oluflan menin kodlayan
bölgede, mutasyon ve delesyonlar tespit edilmifltir. MEN1
hastalar>nda flu ana kadar yaklafl>k 400 ba¤>ms>z mutasyon
gösterilmifltir. Buna ra¤men flu andaki metodlarla MEN1
mutasyonlar>n %5-10 kadar>n>n gösterilemedi¤i düflünül-
mektedir. Menin, miks losemi neslini de içeren metiltrans-
feraz kompleks histonu ile etkileflen bir tümör supresör ge-
ni ürünüdür. Menin proteini bu kompleks üzerinden siklin
ba¤>ml> kinaz inhibitörlerinden p27Kip1 ve p18Ink4c'nin
ekspresyonunu düzenlemektedir. Menin fonksiyonunun
kayb> bu inhibitörlerin fonksiyonlar>n>n azalmas>na ve
kontrolsüz hücre büyümesine neden olmaktad>r. Menin
ayn> zamanda geliflimde programlanm>fl HLXB9 transkrip-
n>rland>r>lm>fl enzim indirgemesi ve Southern blot analizi ile tespit edilmifltir. Etkilenmifl somatik hücreler (ör: paratiroid flef
hücreleri) tipik olarak normal alelin delesyonu fleklinde ikinci bir mutasyon geçirirler ve bu mutant alel ancak Southern blot
analizi ile tespit edilir. Sporadik hastal>¤>n somatik hücrelerdeki MEN1 alelinin ard>fl>k mutasyonlar> veya delesyonlar> sonucu
oldu¤u düflünülmektedir.
me bölgelerini göstermektedir.
aleli
aleli
alel