background image
do¤u olacak flekilde, kaudad yönde migrasyon sergilerler ve
bazen bir tanesi timus bezini superior mediastenin içine ka-
dar takip eder. Paratiroidlerin küçük boyutlar> yan>nda yer-
lerinin ve say>lar>n>n de¤iflebilmesi, paratiroid cerrahisinin
deneyimi az ve ustalaflmam>fl cerrahlar için zor geçmesi so-
nucunu do¤urmaktad>r.
Paratiroid bezleri epitel hücrelerinden ve stromal ya¤
dokudan meydana gelir. Bask>n epitel hücreye "ana hücre"
(chief cell) denir. Ana hücre, biraz daha büyük olan ve eozi-
nofilik granüler sitoplazmaya sahip oksifil hücreden berrak
sitoplazmas>yla ayr>l>r. Her iki hücre tipi de PTH ihtiva eder
ancak bunlar>n salg>lanma mekanizmalar>nda önemli farkl>-
l>klar olup olmad>¤> hususu bilinmemektedir.
Paratiroid Hormon Sekresyonu
Hücre d>fl> kalsiyum konsantrasyonunun [Ca
+2
] regüle edil-
mesi için PTH, serum kalsiyum konsantrasyonu taraf>ndan
s>k> kontrol alt>ndad>r. Bu sayede, PTH ve serum [Ca
2+
] ara-
s>ndaki negatif feedback iliflkisi dik bir sigmoid e¤ri fleklinde
olup, e¤rinin dik k>sm>, normal serum kalsiyum aral>¤>n>
temsil eder (fiekil 8-2).
+2
]
'
nin alg>lanabilmesi ve bu sayede PTH re-
gülasyonunun uygulanabilmesi için paratiroid hücreleri,
ekstraselüler kalsiyum-alg>lay>c> reseptör (CaSR) ekspresyo-
nunun yüksek seviyelerini baz al>rlar. CaSR, 120-kDaG pro-
teinle-eflli reseptör olup, bu üst-ailenin C ailesine mensup-
tur (bkz. Bölüm 1). CaSR, merkezi sinir sisteminin meta-
botropik glutamat reseptörleri, tip B gamma-aminobütirik
asit reseptörü ve feromon reseptörlerinin büyük ailesi ile se-
kans benzerlikleri tafl>r. CaSR'nin büyük ekstraselüler sektö-
rü (domain), kalsiyum ve di¤er iyonlar>n alg>lanmas> iflle-
minde medyatörlük yapar. Di¤er G protein-eflli reseptörler
gibi CaSR de 7 adet membran-span sektörüne sahiptir. Bu
sektörleri birbirine ba¤layan intraselüler k>vr>mlaflmalar, re-
septörün G proteinleriyle eflleflmesinde direkt rol oynar.
CaSR'nin tan>mlanmas>ndan k>sa bir süre sonra, resep-
tördeki mutasyonlar>n, paratiroid bezlerinde ve böbrekte
bir kalsiyum alg>lama bozuklu¤u olan ailesel benign hipo-
kalsiürik hiperkalsemi (FBHH) oluflumundan sorumlu ol-
du¤u anlafl>ld>. CaSR, paratiroide has bir reseptör de¤ildir.
Beyin, deri, büyüme plaklar>, ba¤>rsak, mide, C hücreleri ve
di¤er dokularda da bulunmaktad>r. Bu reseptör, yüksek
hücre d>fl> [Ca
+2
] seviyelerine yan>t olarak kalsitonin salg>la-
yan tiroid C hücrelerinde ve reseptörün kalsiyum at>l>m>n>
düzenledi¤i böbrek distal nefronlar>ndaki kalsiyuma yan>t-
lar> regüle eder. Di¤er pek çok bölgedeki CaSR'nin görevi
henüz tam olarak bilinmemektedir.,
Yüksek hücre d>fl> [Ca
2+
]'nin PTH sekresyonunu inhibe
ederken kulland>¤> primer hücresel sinyal, [Ca
2+
]
i
seviyesin-
deki art>fl gibi gözükmektedir. CaSR, G
q
taraf>ndan direkt
olarak enzim fosfolipaz C'ye efllenir, bu enzim ise birer intra-
selüler mesajc> olan IP
3
ve diasilgliserolü serbestlemek üzere
fosfolipid fosfatidilinozitol 4,5 bifosfat'> (PIP
2
) hidrolize eder
(bkz. Bölüm 1). IP
3
, endoplazmik retikülumdaki, membran
rezervlerinden kalsiyum serbest b>rakan reseptöre ba¤lan>r.
Rezervlerden kalsiyum serbest b>rak>lmas> [Ca
2+
]
i
seviyesini
h>zla artt>r>r ve hemen ard>ndan kanallardan hücre d>fl> kalsi-
yum girifli meydana gelir ve [Ca
2+
]
i
seviyesi önce artar sonra
da belli bir seviyede devaml>l>k arz eder. Artan [Ca
+2
]
i
sevi-
yesi PTH sekresyonunu inhibe etmek için yeterli olabilir an-
cak hücre içi rezervlerden kalsiyum b>rak>lmas> ya da hücre
d>fl>ndan sürekli kalsiyum girifli fleklindeki iki mekanizmadan
hangisinin daha önemli oldu¤u konusu netleflmemifltir. Fos-
folipaz C faaliyetinin di¤er ürünü ise lipid diasilgliserol'dür.
Lipid diasilgliserol, protein kinaz C ailesindeki kalsiyum- ve
fosfolipide-hassas protein kinazlar>n aktivatörüdür. Bezden
PTH salg>lanmas>nda protein kinaz C izoenzimlerinin etkisi
kompleks yap>ya sahiptir. Bunlar>n d>fl>nda, CaSRler siklin
adenozin-3,5-monofosfat (cAMP) sentezinin inhibisyonun-
da görev al>r ve bu durum ayn> zamanda paratiroid hücrele-
rin mevcut kalsiyum seviyelerine verece¤i yan>t>n belirlen-
mesinde de rol oynayabilir.
Yüksek hücre d>fl> kalsiyumun ilk etkisi, hücre membra-
n>ndaki rezerv granüllerinin füzyonunun ve serbest b>rak>l-
mas>n>n bloke edilmesiyle bezdeki rezerv granüllerinde ön-
ceden üretilmifl PTH'nin salg>lanmas>n> engellemektir.
Hücrelerin ço¤unda ekzositozun stimüle edilmesi kalsiyum
gerektiren bir süreçtir ve hücre d>fl> kalsiyumun tükenmesiy-
le inhibe olur. Paratiroid hücreler bir istisna oluflturur, çün-
kü bu hücreler iyonize [Ca
+2
] düflük oldu¤unda PTH sek-
resyonunu artt>rmak zorundad>r. Paratiroid bezlerde, hücre
içi magnezyum, kalsiyumun di¤er hücrelerde üstlendi¤i ro-
lü ekzositoz stimülasyonda üstlenebilir. Hipoparatiroidizm
k>sm>nda ileride de¤inilece¤i üzere, magnezyum rezervleri-
nin tükenmesi PTH sal>n>m>n> durdurarak reverzibl hipo-
paratiroidizme yol açabilir.
Kalsiyum yan>nda, PTH sekrsyonunun baflka birkaç re-
gülatörü daha vard>r. Hipermagnezemi PTH'yi inhibe eder
ve erken do¤umun tedavisinde magnezyum sülfat infüzyo-
nu kullan>lmas>yla, PTH seviyelerinde düflme ve bazen hi-
pokalsemi gözlenmektedir. Bunun aksine, orta fliddette hi-
pomagnezemi PTH sekresyonunu stimüle edebilir, ancak
229
BÖLÜM 8 Metabolik Kemik Hastal>¤>
fiEK
Normal insanda serum-iyonize kalsiyum düzeyi
ile ayn> andaki intak serum PTH konsantrasyon iliflkisi. Serum
kalsiyum düzeyi kalsiyum infüzyonu ile (kapal> yuvarlak) veya
sitrat (kapal> üçgen) de¤iflmektedir. Serum kalsiyum de¤iflik-
li¤ine paratiroid sensitivitesi normal s>n>rlar içinde maksi-
mumdur (gölgeli alan). Hiperkalsemi durumunda düflük kon-
santrasyonda PTH devam eder. (Conlin PR, ve ark. modifiye
edilmifltir. Hysteresis in the relatioship between serum ioni-
zed calcium and intact parathyroid hormone during recovery
from induced hyper- and hypocalcemia in normal humans. J
Clin Endocrinol Metab
. 1989;69:593. Jounal of Clinical Endoc-
rinology and Metabolism
'in izniyle).