raf>ndan tarif edildi. Bu humoral faktörün tan>mlanmas> bir
50 y>l ald>. Bu sendromun temel biyokimyasal parametrele-
rinin (yüksek serum kalsiyumu,düflük serum fosforu,artm>fl
nefrojenik cAMP) erkenden anlafl>lmas> ektopik parathor-
mon üretimini düflündürmüfltür.Bununla birlikte bu vaka-
larda as>nda PTH düzeyleri süprese oldu¤u için PTH suçla-
namam>flt>r. Nihayetinde, fonksiyonlar> bilinen iyi tan>m-
lanm>fl hormonlar>n sebep oldu¤u bir çok di¤er paraneop-
lastik endokrin sendromlar>n d>fl>nda yeni bir peptid olan
PTH-iliflkili protein (PTHrP), bu sendroma sahip vakalar>n
ço¤unda humoral arac> olarak tan>mlanm>flt>r.
PTH ile bir çok benzer metabolik ve biyokimyasal etkileri
paylaflmas>ndan dolay>d>r. PTHrP'nin amino ucu PTH'ya
ciddi flekilde benzer ve kemik ve böbrekteki PTH reseptör-
lerine (günümüzde PTH/PTHrP-l reseptör alt tipi olarak bi-
liniyor) eflde¤er affiniteyle ba¤lan>r. Bu yüzden PTHrP-ara-
c>l> hiperkalseminin biyokimyasal belirtileri,tümrler taraf>n-
dan kontrosüz bir flekilde üretildiklerinde hiperparatiroidiz-
min belirtileriyle benzerdir. Ancak PTHrP-arac>l> hiperkal-
semide primer hiperparatiroidizmden farkl> olarak normal
veya bask>lanm>fl 1,25-dihidroksivitamin D seviyesi ve ciddi
kemik kayb>yla sonuçlanan kemik rezorbsiyonu ve oluflumu
aras>ndaki dengenin kaybolmas> fleklinde baz> aç>klanmam>fl
farkl>l>klar görülebilir. Bu farkl>l>klar>n nedenleri halen bi-
linmemektedir ancak; kronik PTHrP (aral>kl> PTH uyar>s>-
na k>yasla) uyar>s>n>n veya yo¤un hiperkalseminin 1,25-di-
hidroksivitamin D seviyesini bask>lama kabiliyetine ve ke-
mik rezorbsiyon sürecinde interlökin (II.)-la veya lL-6 gibi
tümor kaynakl> sitokinlerin ek katk>lar>na ba¤l> olabilir.
bir çok yolla birbirinden ayr>ld>¤>n> göstermifltir. Her iki hor-
monda ortak bir ata genden kopyalansa da daha ileri omur-
gal>larda evrimsel olarak ayr>lm>fllard>r. Günümüzde PTH
kalsiyum dengesini kontrol ederken, PTHrP'in enkondral ke-
mik büyümesini, difllerin ç>kmas>n>, meme dokusunun ve
kardiyovasküler sistemin geliflimini içeren kritik geliflimsel
görevleri vard>r. Geliflimde görev alan di¤er kontrol protein-
lerinde oldu¤u gibi PTHrP'in eriflkin homeostaz>nda çok da-
ha az görevi vard>r, ancak gebelikte (süt veren meme gland> ve
plasentan>n kalsiyum dengesi), yaralanma ve inflamasyonda
(iskemi, sepsiste damar tonusunun ayarlanmas>, inflamasyon
iliflkili kemik rezorbsiyonu) ve/veya tumörogenezde (malig-
nite iliflkili hiperkalsemi) oldu¤u gibi özel durumlarda cevap
olarak gen program de¤iflerek yeniden artabilir.
do¤ru k>s>r bir döngü oluflabilir. PTHrP osteoblastlardan
RANKL (nükleer faktörkappa-beta ligand reseptör aktivatö-
rü) ekspresyonunu uyar>r. RANKL sa¤l>kta ve hastal>kta oste-
oklastlar>n ve öncüllerinin üzerinde bulunan RANK ad> veri-
len reseptörlerine ba¤lanmak yoluyla osteoklastik farkl>laflma
ve fonksiyonunu uyararak kemik rezorbsiyonunu module
eder. Aktive osteoklastlar>n artm>fl say>s> ya kemik metastaz>
durumunda lokal PTHrP art>fl> ya da iskelet d>fl>nda bulunan
l> olabilir. Her iki mekanizma da artm>fl kemik resorbsiyonu-
na neden olur. Kemik metastaz> durumunda transforming
growth factor (TGF) beta gibi büyüme faktörleri resorbsiyon
s>ras>nda kemik matriksinden lokal olarak sal>narak tümör
hücrelerinden PTHrP sal>n>m>n> daha da artt>r>rlar.
ma yol açabilir. Lenfomada hiperkalsemi oldu¤unda, lenfop-
roliferatif hücrelerdeki ve/veya tümöre komflu makrofajlarda-
ki artm>fl 1a-hidroksilaz aktivitesine ba¤l> oldu¤u düflünülen
dolafl>mdaki artm>fl 1,25-dihidroksivitamin D seviyeleri s>k bir
sebeptir. Prostaglandinler gibi di¤er tümör kaynakl> kemik re-
zorbe edici faktörler renal hücreli karsinom gibi baz> vakalar-
da tümöre ba¤l> hiperkalsemiye katk> yapabilirler. Karfl>t ola-
rak ektopik PTH üretimi oldukça nadirdir ancak nöroendok-
rin tumör ve di¤er solid tümörlerde nadiren raporlanm>flt>r.
nom ve meme kanserini de içeren baz> yayg>n görülen solid
tümörlerde (vakalar>n %80'i) görülür (Tablo 21-1). Hiper-
kalsemi keza renal hücreli karsinomada da s>kl>kla gözlenir.
PTHrP asl>nda ba¤>ms>z araflt>r>c>lar taraf>ndan bu üç tumor
tipinden her biriyle yap>lan çal>flmalarda ilk kez izole edilip
tan>mlanm>flt>r.Tersine s>k görülen di¤er kanserlerde (ör-
nek: kolon, mide, tiroid ve küçük hücreli akci¤er kanseri) ve
prostat karsinomu gibi kemi¤e s>k metastaz yapan tümörler-
de nadiren görülür.
sinom tümöre ba¤l> tüm hiperkalsemi olgular>n>n üçte bi-
rinden fazlas>n> oluflturur. Bu durumda kemik metastaz> ol-
sa bile, hiperkalsemiden tümör-kaynakl> PTHrP'>n humoral
etkileri sorumludur. Skuamöz hücreli akci¤er kanseri olan
hastalar>n %25'i PTHrP-arac>l> hiperkalsemi gelifltirirler ve
di¤er bölgelerdeki (bafl, boyun, özofagus, serviks, vulva ve
deri) skuamöz hücreli karsinomlar da benzer flekilde yüksek
hiperkalsemi insidans>na sahiptirler.
serli hastalar>n (örnek: ileri evre hastalar>n %70'i) ço¤unda
hiperkalsemi yoktur. Ancak hiperkalsemi ileri evre meme
karsinomunda hastalar>n %30'unda görülür ve kemik me-
tastaz> olmad>¤>nda nadirdir. Hiperkalsemisi olan hastalar-
da kemik metastaz> s>k görülmesine ra¤men bu hastalarda
hiperkalsemi s>kl>kla humoral arac>l>d>r. PTHrP, hem lokal
hem de humoral bir faktor olarak kemik resorbsiyonunu
uyaran sebeptir. Meme kanserinin yapt>¤> kemik metastaz-
lar>n>n ço¤u (%92-100) PTHrP eksprese ederler ve litik ke-
mik y>k>m>na sebep olurlar. PTHrP'in humoral etkilerine ek
olarak kemik metastaz> olmayan hiperkalsemili hastalar>n
ço¤unda ve kemik metastaz> olanlar>n üçte ikisinde dola-
fl>mdaki artm>fl PTHrP ile iliflkili olarak artm>fl nefrojenik
cAMP düzeyleri dökümente edilmifltir.