C A R D I O L O G I E
Bloedvaten, Hart, Longen
n
Vol 18
n
Nr 8
n
2013
36
FARMA
FORUM
Sinds de ontdekking van PCSK9 in 2003 is er al heel wat inkt
gevloeid over dit enzym, eerst toen er werd gevalideerd dat
het om een belangrijk doelwit ging, dan door de ontwikkeling
van efficiënte monoklonale antilichamen. Hierbij denken
we onder andere aan alirocumab, een volledig humaan
antilichaam (fully human sequence-derived antibody) dat de
afbraak verhindert (2).
Door de LDL-C-waardes te verminderen overreguleren de
statines PCSK9, met als resultaat een afname van het aantal
LDL-C-receptoren en een verhoging van die waarde (3). In
die omstandigheden is het logisch dat statines en remmers
van PCSK9 een synergetisch effect kunnen hebben (4).
Fase 2 en 3 gaan in dezelfde richting
Toegevoegd aan atorvastatine met één injectie om de 2 weken
is er een extra afname met 72,4% van de LDL-C mogelijk
met een dosis van 150mg/15 dagen, of een afname van 64,2%
met een dosis van 100mg/15 dagen (5). Bovendien is er een
extra daling met 58,3% van ApoB verzekerd, met 28,6% van
Lp(a) en met 28,6% van de triglyceridenconcentratie.
In een andere, multicentrische en gecontroleerde, studie
uit de VS, die patiënten onderzocht met primaire familiale
hypercholesterolemie, levert deze subcutane injectie van
150mg/15 dagen, samen met twee verschillende doses
atorvastatine (10mg en 80mg/d) resultaten op die de moeite
waard zijn. Alle patiënten onder alirocumab hadden namelijk
een LDL < 100mg/ml versus 52% in de controlegroep (alleen
atorvastatine 80mg) en 90% versus 17% ligt onder de 70mg/
ml (6). In tabel 1 ziet u de vergelijking van de daling van de
LDL-cholesterol in de drie studiegroepen.
Op het vlak van tolerantie was er geen enkel significant verschil
in de groepen, behalve een toename van de ongewenste effecten
in de twee groepen met 80mg atorvastatine. Het is trouwens
opmerkelijk dat de daling van de LDL in de groepen die injecties
met alirocumab kregen bijna vergelijkbaar is met de zwakke en
zware dosis atorvastatine. Dit gegeven doet de onderzoekers
vermoeden dat er een activatielimiet bestaat voor de activiteit
van de LDL-receptor, wat mogelijk aangeeft dat we voor intole-
rante patiënten een lipidendoel zouden kunnen stellen.
Het programma ODYSSEY
Naast ODYSSEY OUTCOMES, waarin meer dan 18.000
patiënten die recent een coronair accident hebben gehad
zullen worden opgenomen, omvat het programma ODYSSEY
meerdere studies van fase 3:
· ODYSSEYFHIenFHIIenHIGHFH,bijpatiëntenmet
heterozygote familiale hypercholesterolemie (heFH), die
slecht onder controle is met de cholesterolverlagende
behandeling;
· ODYSSEY COMBO I en COMBO II, bij patiënten met
primaire hypercholesterolemie met een hoog cardiovas-
culair risico, die slecht onder controle is met de choleste-
rolverlagende behandeling;
· ODYSSEYMONO:bijpatiëntenmethypercholesterole-
mie in monotherapie;
· ODYSSEY ALTERNATIVE: bij patiënten met primaire
hypercholesterolemie (heFH en niet-familiale hypercho-
lesterolemie) en een intolerantie voor statines;
· ODYSSEYOPTIONSIenOPTIONSII:bijpatiëntenmet
primaire hypercholesterolemie met een hoog cardiovas-
culair risico of familiale heterozygote hypercholesterole-
mie (heFH), die slecht onder controle zijn met statines,
vergeleken met meerdere cholesterolverlagende strate-
gieën in de tweede lijn;
· ODYSSEYLONGTERM:bijpatiëntenmeteenhoogcar-
diovasculair risico of heterozygote familiale hypercholes-
terolemie, die slecht onder controle zijn met de choleste-
rolverlagende behandeling.
De doses van 75mg en 150mg om de twee weken kregen de
voorkeur.
Referenties
1.
Peterson A, et al. J Lipid Res 2008;49(6):1152-6.
2.
Raal F, et al. J Am Heart Assoc 2013;2(2):e000028.
3.
Konrad R, et al Lipids Health Dis 2011;10:38.
4.
Lambert G, et al. J Lipid Res 2012;53:(12):2515-24.
5.
McKenney J, et al. J Am Coll Cardiol 2012;59(25):2344-53.
6.
Roth E, et al. N Engl J Med 2012;367(20):1891-900.
PERSCONFERENTIEGEORGANISEERDDOORDE
LABORATORIA SANOFI IN HET KADER VAN HET
CONGRES2013VANDEESC
LDL-C: strijd voeren met de
antilichamen tegen PCSK9
Dr. Dominique-Jean Bouilliez
De belangrijke rol van PCSK9 (serum proprotein convertase subtilisin/kexin 9), een natuurlijk enzym,
wordt duidelijk in de verbinding met de LDL-C-receptoren ter hoogte van de hepatocyten, waar het
de afbraak van die receptoren vergemakkelijkt. Bijgevolg vertraagt de afbraak van cholesterol in de
bloedstroom en wordt de werkzaamheid van statines beperkt (1). Vandaar het idee om het enzym te
binden aan een humaan monoklonaal antilichaam (fully human sequence-derived antibody).
VC657N
Tabel 1: Vergelijking van de daling van de LDL-cholesterol in de drie studiegroepen.
Atorvastatine 80mg + placebo
Atorvastatine 10mg +
alirocumab
Atorvastatine 80mg +
alirocumab
Afname van de LDL-cholesterol
17,3%
66,2% (p<0,001)
73,2% (p<0,001)
VC657N.indd 1
10/10/13 16:40
een gespecifieerd stimulans. Dit product is
in bepaalde landen commercieel ter beschik-
king als neusspray om rinitis te behandelen.
Sinds het systematisch opsporen van tuami-
noheptaan begon, werd door verschillende
laboratoria een onbekende substantie waar-
genomen met gelijkaardige structuur (21,
22). De onbekende substantie werd geïden-
tificeerd als 4-methyl-2-hexaanamine. Deze
substantie is ook bekend als geranamine en
komt voor in geraniumolie. Geraniumolie
is een goedgekeurd voedingsadditief en
kan van nature aanwezig zijn in voedings-
suplementen. Er dient echter opgemerkt te
worden dat geraniumolie slechts 0,7 pro-
cent geranamine (4-methyl-2-hexaanamine)
bevat en dat er aan bepaalde `natuurlijke'
supplementen extra synthetisch 4-methyl-
2-hexaanamine wordt toegevoegd (23). Men
kan zich dan ook afvragen of het grote aantal
positieve gevallen niet te wijten is aan de
aanwezigheid van hoge dosissen synthetisch
4-methyl-2-hexaanamine.
Strychnine werd in de vorige eeuw vaak
gebruikt als rodenticide. Het wordt niet
therapeutisch gebruikt, maar kan terug-
gevonden worden in natuurlijke extracten
van strychnos nux vomica-plant. Het alka-
loïde strychnine werd voor de eerste keer
geëxtraheerd uit Strychnos ignatii beans in
1818. De commerciële bron van strychnine
zijn de zaden van de Strychnos nux-vomi-
ca-plant. Ondanks de hoge toxiciteit zijn
verschillende homeopatische preparaten
van de Strychnos nux-vomica-plant vrij ver-
krijgbaar in België. Onderzoek uitgevoerd
in het dopingcontrolelaboratorium van de
Universiteit Gent toonde aan dat na in-
name van een homeopatische dosis van
380µg strychnine via strychnine Strychnos
nux-vomica (24) strychnine gedetecteerd
kon worden gedurende 24 uur en kan leiden
tot een positief resultaat.
In Europa wordt cocaïne niet therapeutisch
gebruikt. In verschillende andere regio's en
in het bijzonder Zuid-Amerika wordt het
gebruikt als preparaat tegen hoogteziekte
of is het aanwezig in traditionele `Mate de
coca'-thee en kan resulteren in een posi-
tieve dopingtest (25).
Naast de `natuurlijk voorkomende' werden
ook synthetische stimulantia teruggevon-
den in voedingssupplementen. Reeds in de
jaren 80 testte een Belgische marathon-
loopster positief voor het stimulans fen-
termine (4,5% positieve gevallen in 2011,
tabel 2
). Analyse van het voedingssupple-
ment toonde de aanwezigheid van zowel
fentermine en fenfluramine (26). Een studie
uitgevoerd door het Nederlandse ministerie
van Gezondheid en Sport, voorafgaande aan
de Olympische Winterspelen in Salt Lake
City (2002), resulteerde in de detectie van
3,4-methyleendioxymetamfetamine (xtc)
in een supplement (27).
Conclusie
Stimulantia vormen één van de oudste do-
pingsklasses. Omdat ze een onmiddellijk en
duidelijk effect op de prestaties kunnen heb-
ben, blijven ze een zeer aantrekkelijke groep
van dopingproducten. Stimulantia staan dan
ook al jaren in de top drie van de meest ge-
detecteerde substanties. Verwijdering van
cafeïne van de verboden lijst resulteerde
niet in een toename van het misbruik. Het
verwijderen van pseudo-efedrine van de lijst
resulteerde wel in een toename van het mis-
bruik. Buiten de efedrines, waarvoor het the-
rapeutische gebruik met een drempelwaarde
wordt gecontroleerd, geldt een nultolerantie.
Indien een atleet om therapeutische nood-
zaak een stimulans nodig heeft kan een `Toe-
stemming wegens Therapeutische Noodzaak'
(TTN) bekomen worden.
Aangezien stimulerende stoffen oorspron-
kelijk uit plantenextracten werden gewon-
nen, zijn er nog steeds zogenaamde natuur-
lijke preparaten vrij te verkrijgen. Atleten
moeten voorzichtig zijn met het gebruik van
deze preparaten aangezien deze moedwillig
gecontamineerd kunnen zijn met syntheti-
sche stimulantia.
Referenties
1.
Delbeke FT. From amanita muscaria to somatotropine: The
doping story. Biol Sport 2000;17:81-6.
2.
Van Wimersa Greidanus TB, Stoele F, Hartgens F. Verboden
middelen in de sport, Hartgens F, Kuipers H, Editors 2000,
Bohn Stafleu-Van Loghum: Houten, België. p. 3.
3.
Verroken M. Drug use and abuse in sport. Best Pract Res
Clin Endoc Metab 2000;14:1-23.
4.
Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium (2012).
Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie.
http://www.bcfi.be/. Accessed 08.10.2012.
5.
Docherty JR. Pharmacology of stimulants prohibited by
the World Anti-Doping Agency (WADA). Br J Pharmacol
2008;154:606-22.
6.
Jones G. Caffeine and other sympathomimetic stimulants:
modes of action and effects on sports performance, in
Drugs and Ergogenic Aids to Improve Sport Performance.
Portland Press Ltd: London 2008;109-23.
7.
Van Eenoo P, Delbeke FT. Beta-Adrenergic Stimulation,
in Handbook of Experimental Pharmacology, Thieme D,
Hemmersbach P, Editors. 2010, Springer-Verlag: Berlin
Heidelberg. p. 227-49.
8.
Logan B. Methamphetamine-effects on human perfor-
mance and behavior. Forensic Sci Rev 2002;14:410-6.
9.
Vicks VapoInhaler for Nasal Congestion Relief (2012).
http://www.vicks.com/products/vapo-family/vapoinhaler-
nasal-congestion-relief/. Accessed 08.10.2012.
10.
Davies AM. Survey of caffeine and other methylxanthines
in energy drinks and other caffeine-containing products.
Food Surveillance 1997;103:1-18.
11.
Greer F, McLean C, Graham TE. Caffeine, performance, and
metabolism during repeated Wingate exercise tests. J Appl
Physiol 1998;85:1502-8.
12.
Sinclair CJD, Geiger JD. Caffeine use in sports - A pharma-
cological review. J Sport Med Phys Fit 2000;40:71-9.
13.
Van Thuyne W, Delbeke FT. Distribution of caffeine levels
in urine in different sports in relation to doping control
before and after the removal of caffeine from the WADA
doping list. Int J Sports Med 2006;27:745-50.
14.
Abourashed EA, El-Alfy AT, Khan IA, Walker L. Ephedra in
perspective - a current review. Phytother Res 2003;17:703-12.
15.
Jacobs I, Pasternak H, Bell DG. Effects of ephedrine, caf-
feine, and their combination on muscular endurance. Med
Sci Sports Exerc 2003;35:987-94.
16.
Chester N, Reilly T, Mottram DR. Physiological, subjective
and performance effects of pseudoephedrine and phenyl-
propanolamine during endurance running exercise. Int J
Sports Med 2003;24:3-8.
17.
Hodges K, Hancock S, Currell K, Hamilton B, Jeukendrup
AE. Pseudoephedrine enhances performance in 1500-m
runners. Med Sci Sports Exerc 2006;38:329-33.
18.
Jones G. Caffeine and other sympathomimetic stimulants:
modes of action and effects on sports performance, in
Essays in Biochemistry, volume 44: Drugs and Ergogenic
Aids to Improve Sport Performance, Cooper CE, Beneke R,
Editors. 2008, Portland Press: London. p. 109-23.
19.
Pokrywka A, Tszyrsznic W, Kwiatkowska DJ. Problems of
the use of pseudoephedrine by athletes. Int J Sports Med
2009;30:569-72.
20.
Deventer K, Van Eenoo P, Baele G, Pozo OJ, Van Thuyne W,
Delbeke FT. Interpretation of urinary concentrations of
pseudoephedrine and its metabolite cathine in relation to
doping control. Drug Test Anal 2009;1:209-13.
21.
Thevis M, Sigmund G, Geyer H, Schanzer W. Stimulants
and Doping in Sport. Endocrinol Metab Clin N Am
2010;39:89-105.
22.
Perrenoud L, Saugy M, Saudan C. Detection in urine of
4-methyl-2-hexaneamine, a doping agent. J Chromatogr B
2009;877:3767-70.
23.
Geyer H, Parr MK, Koehler K, Mareck U, Schanzer W, Thevis
M. Nutritional supplements cross-contaminated and faked
with doping substances. J Mass Spectrom 2008;43:892-902.
24.
Van Eenoo P, Deventer K, Roels K, Delbeke FT. Quantitative
LC-MS determination of strychnine in urine after ingestion
of a Strychnos nux-vomica preparation and its consequen-
ces in doping control. Forensic Sci Int 2006;164:159-63.
25.
Turner M, McCrory P, Johnston A. Time for tea, anyone? Br
J Pharmacol 2005;39:e37.
26.
Delbeke FT. Nutritional Supplements and Doping, in
Biomedical Side Effects of Doping, Peters C, Schulz T, and
Michna H, Editors. 2001, Sport & Buch Strau: Cologne
(Germany). p. 155-61.
27.
de Hon O, Coumans B. The continuing story of nutritional
supplements and doping infractions. Br J Sports Med
2007;41:800-5. Discussion 5.
28.
The 2012 Prohibited List, International Standard (2012).
World Anti-Doping Agency (WADA). http://www.wada-
ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-
Prohibited-list/2012/WADA_Prohibited_List_2012_EN.pdf.
Accessed 08.10.2012.
29.
2011 Laboratory Testing Figures (2012). World Anti-
Doping Agency (WADA). http://www.wada-ama.org/
Documents/Resources/Testing-Figures/WADA-2011-Labo-
ratory-Testing-Figures.pdf. Accessed 08.10.2012.