respectievelijk) bij patiënten met een matig risico, dus met een
gewicht < 60kg, een creatinineklaring tussen 30 en 50ml/min
of het concomitante gebruik van een glycoproteïne P-inhibitor
(9). Om het hogere trombo-embolische risico te vermijden dat
we systematisch tegenkomen op het einde van de studie, kre-
gen de patiënten toestemming om een Vitamine K antagonist of
een NOAC te nemen als de arts het goedkeurde. Tot slot wor-
den in de analyse van ENGAGE AF ook farma-economische en
biomarkers. "Al die elementen maken van ENGAGE AF een studie
met een uniek profiel die is bedoeld om ongeziene informatie uit te
brengen in de wereld van de coagulatie", besluit Robert Giugliano
(Harvard).
de XIX
was een idee van de onderzoekers van de studie over edoxa-
ban (Edo is de oude Japanse naam van Tokio. Gecombineerd
met Xa om de werkwijze uit te drukken, duidt de naam ook
op de betrokkenheid van de Japanse firma in dit domein). In
deze gerandomiseerde dubbelblinde non-inferioriteitsstudie
van fase III werd edoxaban 60mg of 30mg (bij patiënten die
60kg wegen, of met een creatinineklaring tussen 30 en 50ml/
min, of bij patiënten die tegelijk een glycoproteïne P-inhibitor
gebruiken) vergeleken met warfarine bij patiënten met een
acute veneuze trombo-embolische ziekte.
De patiënten werden gerandomiseerd in de acute fase van het
accident en kregen initieel allemaal een LMWH of UFH gedu-
rende minstens 5 dagen. Het primaire evaluatiecriterium werd
bepaald door recidief van de veneuze trombo-embolische ziek-
te (diepe veneuze trombose of fatale of niet-fatale longembo-
lie). Het werd geëvalueerd na een opvolging van 12 maanden
met een variabele behandelingsduur van 3 maanden tot 1 jaar.
"De ervaring toont ons dat artsen meer geneigd zijn om nieuwe
orale anticoagulantia (NOAC's) op te nemen in een studie om-
dat ze een garantie op een goede coagulatie krijgen dankzij het
voorschrijven van een LMWH in de groep onder warfarine", merkt
Harry Buller op als hij de bijzondere opzet van Hokusai uitlegt.
van een dosis van 30mg voor patiënten die minder dan 60kg
wegen of waarvan de creatinineklaring tussen 30 en 50ml/
min ligt. Tot slot werden in Hokusai de patiënten met diepe
veneuze trombose (60%, ofwel 4.921 waarvan 2.468 onder
edoxaban) of longembolie (40%, ofwel 3.319 waarvan 1.650
onder edoxaban) apart geanalyseerd. 28% hiervan had een
ernstige ziekte met een concentratie NT-proBNP 500pg/ml
of een rechterventrikeldisfunctie.
aangetoond op het vlak van werkzaamheid. De non-inferio-
riteit (die wordt vereist door de FDA om NOAC's goed te
keuren) ten aanzien van warfarine werd bewezen na een
follow-upperiode van 12 maanden (HR = 0,89, p < 0,001).
Het verschil is nog duidelijker als we ons beperken tot de pe-
riode onder behandeling (HR = 0,82). "De patiënten met de
ernstigste aandoeningen halen het meest uit de behandeling met
3,3% events versus 6,2% onder warfarine, dus een afname van
48%! We zien zelfs geen enkel event tijdens bijna 180 dagen na
de eerste maand...", vervolgt hij. Hij merkt trouwens ook op
dat patiënten onder warfarine een uitstekende TTR (de tijd
die verstrijkt onder INR 2,0-3,0) hadden (63,5%, ook al over-
schrijdt die TTR zelden de 60% in klinische studies).
zien edoxaban duidelijk minder ernstige of klinisch significante
bloedingen veroorzaakte (samengesteld criterium waarbij de
incidentie van klinisch significante ernstige en niet-ernstige
bloedingen wordt gecombineerd) (HR = 0,81, p = 0,004) en
een kleinere incidentie van klinisch niet-significante bloedin-
gen (HR = 0,80, p = 0,004). Deze opmerking is vooral erg
actueel in de groep van patiënten die wordt behandeld met
de dosis van 30mg.
inferieur aan warfarine op het vlak van werkzaamheid, maar met significant
minder bloedingen in de algemene populatie duikt er al heel vroeg een
verschil op. Het is trouwens opmerkelijk beter bij patiënten met een ernstige
longembolie (dragers van een rechterventrikeldisfunctie met hoge ProBNP-
concentraties). De andere belangrijke conclusie van deze studie is dat de
werkzaamheid hetzelfde blijft indien de dosis wordt verlaagd van 60 naar 30mg
bij patiënten die minder dan 60kg wegen of bij wie de creatinineklaring tussen
30 en 50ml/min ligt.
rebrovasculaire accidenten, hartdecompensatie, hospitali-
saties en overlijden (1). De ontwikkeling van nieuwe orale
anticoagulantia (NOAC's) en nieuwe antiaritmica leidde tot
een grondige verschuiving in de Amerikaanse (2) en Europese
(3) aanbevelingen. Deze richtlijnen moeten echter ook wor-
den nageleefd, en dat is wat in "PREFER in AF" (PREvention
oF thromboembolic events European Registry in Atrial Fibril-
lation) werd onderzocht. Er werd hiervoor een multinatio-
naal, multicentrisch, prospectief en observationeel register
opgericht. "Dit register kreeg de financiële steun van Daiichi-
Sankyo. Er werden 7.243 patiënten met voorkamerfibrillatie in
opgenomen van wie de gemiddelde cardiovasculaire risicoscore
CHA
frey Weitz (Hamilton, Canada). Aan de hand van dit register
werd een situatie aangetoond die algemeen bevredigend was
met een behandeling met vooral antiaritmica in het geval van
paroxismale fibrillatie en een behandeling met voornamelijk
anticoagulantia als de fibrillatie permanent is. Hierbij dient
perfectioneerd, vermits 66,3% van de patiënten Vitamine K
antagonisten (VKA) krijgt, 9,9% een combinatie VKA + een
plaatjesremmer en 6,1% een NOAC (4). "Bovendien, naast
het feit dat bijna 25% geen enkele behandeling krijgt, is de TTR
(Time in Therapeutic INR range) suboptimaal in 30% van de
gevallen. Artsen onderschatten dit vaak en het onderstreept het
grote belang van NOAC's waarvoor geen opvolging meer nodig
is", vervolgt Weitz. "Meer nog, in dit onderzoek werd aange-
toond dat bijna 10% van de patiënten voor deze indicatie een
combinatie van een VKA + een plaatjesremmer krijgt, of twee
plaatjesremmers, zonder dat die combinaties in de meerderheid
van de gevallen aangewezen zijn..."
cerebrovasculaire accidenten staat vandaag de dag buiten kijf,
zoals onlangs nog werd aangetoond in een meta-analyse met
51.896 patiënten met voorkamerfibrillatie: -18% cerebrovas-
culaire accidenten, -13% ischemische accidenten, -51% in-
tracraniale hemorragische accidenten, -9% mortaliteit, -18%
ernstige bloedingen... (5). Ze zijn evenwel niet allemaal even-
waardig, vooral op het vlak van de interacties die kunnen op-
treden, interacties die verschillen naargelang het NOAC dat we
met de vinger wijzen. "Het is dus belangrijk dat de cardioloog
zich individueel informeert over de interacties", merkt Robert
Giugliano (Harvard) op. Wat edoxaban betreft, hebben recente
studies aangetoond dat het niet tot ernstige bloedingen leidt en
dat er geen risico op ernstige bijwerkingen is, als de dosis wordt
aangepast aan de creatinineklaring (6). Beter nog, patiënten
die dialyse nodig hebben kunnen edoxaban 15mg/dag nemen
zonder groot risico (7). We herhalen dat edoxaban factor Xa
rechtstreeks remt, dat het een korte halfwaardetijd en een snel
effect heeft, en dat de optimale dosis is vastgelegd op 60mg
per dag in één inname (8). Dit wordt momenteel bestudeerd
in de studie ENGAGE AF-TIMI 48 bij patiënten met voorka-
merfibrillatie in een hoge dosis (60mg/d) en in een lage dosis
(30mg/d) versus placebo. De mogelijkheid bestaat om de twee