raison de compensations.
vers un modèle cellulaire en utilisant
des cultures de neurones de rongeurs.
On s'est rendu compte que lorsque
l'on exprimait l'APP, on réduisait de
90% la synthèse de cholestérol dans
ces neurones en culture et ceci, via la
diminution d'activité d'une enzyme
fondamentale dans la synthèse du
cholestérol qui est l'HMGCoA réduc-
tase. Le métabolisme du cholestérol
est bien connu depuis les travaux de
Goldstein et Brown (2). Ils ont mis en
évidence la «sterol regulatory element
binding protein» (SREBP), protéine
localisée dans le réticulum endoplas-
mique, qui, lorsque le taux de choles-
térol devient bas dans le neurone, est
transférée par vésicules vers l'appareil
de Golgi pour y être activée grâce à
un clivage par 2 protéases. La forme
mature migre alors vers le noyau où
elle est un facteur de transcription de
l'HMGCoA réductase. C'est ce clivage
au niveau de l'appareil de Golgi qui
est bloqué par la protéine APP, rédui-
sant ainsi la synthèse du cholestérol.
Par contre, agir pour bloquer la pro-
téine APP relance la synthèse du cho-
lestérol. Cette activité de la protéine
APP est spécifique aux neurones car
on ne la retrouve pas dans les cellules
gliales. Il faut noter aussi que le turn-
over du cholestérol est moins impor-
tant dans la substance blanche, car
métaboliquement
le turn-over en cholestérol est connu
pour être très important.
médicament sur ce turn-over
neuronal en cholestérol?
l'activité synaptique du fait de la baisse
du turn-over neuronal en cholestérol et
tique si l'on utilise in vitro une statine
comme la mévastatine. Le neurone est
donc très sensible au métabolisme de
son cholestérol. D'autre part, l'APP est
donc bien une protéine clé de régula-
tion.
peut être résumée comme suit: une APP
modifiée ou anormale n'exercerait donc
plus cette régulation du turn-over en
cholestérol chez les patients qui évolue-
raient alors vers une démence, particu-
lièrement de type Alzheimer. Chez ces
patients, il est donc important de stimu-
ler le turn-over en cholestérol entre
autres par des agonistes LXR (Liver X
Receptor). Ce récepteur, qui se situe au
niveau nucléaire, favorise l'activité des
facteurs de transcription. Les agonistes
LXR sont déjà connus actuellement dans
le traitement de certains cancers, ils
passent bien la barrière hémato-ménin-
gée et ils pourraient donc avoir un effet
neuronal qui reste à préciser.
nistes LXR chez les patients déments,
particulièrement Alzheimer, sont donc
programmées dans les années qui
viennent.
nal et l'importance d'y maintenir un
turn-over de qualité permettent d'envisa-
ger à l'avenir un nouvel axe thérapeu-
tique dans la démence Alzheimer, nou-
vel axe faisant partie d'une multithérapie
indispensable compte tenu de l'étiologie
complexe de cette pathologie.
1.
protein controls cholesterol turnover needed for
neuronal activity. EMBO Molecular Medicine
2013;5:608-25 DOI 10.1002/emmm.201202215.
trips: six excursions from the beaten path". J Biol Chem
2012:287(27):22418-35.