22 TEMEL PATOLOJ‹ Apoptozis Mekanizmalar› Tablo 3. Apoptozisin gerçekleflmesini tetikleyen faktörler ve görüldü¤ü örnek durumlar I. Büyüme faktörü aktivitesinin azalmas› 1. Embriyogenez s›ras›nda (implantasyon, ordanogenez, matamorfoz, involüsyon) - ekstrameduller hematopoetik hücreler - kök hücreler 2. Devaml› prolifere olan dokularda homeostaz için - ba¤›rsak kript epitel hücreleri - tümör hücreleri (Örne¤in Hodgkin lenfoma) 3. Yafll›l›kta II. Hormonal aktivitenin azalmas› (hormonal çekilme) - endometrium, prostat ve meme dokusundaki epitel hücreleri, over follikülleri III.Sitokin (Il-2, TNF) reseptörlerinin aktaivasyonu ile a. Sitotoksik T lenfositlerinin rol ald›¤› olaylarda 1. Otoimmun hastal›klarda rol oynayan immuntolerans durumunda - antijen sunan hücreler ve timositler 2. Tip IV hipersensitivite reaksiyonlar›nda (Örne¤in graft versus host hastal›¤›, doku reddi, tümör immunitesi, viral enfeksiyonlar) - sitotoksik T lenfositler 3. Karaci¤er zedelenmesinde (Örne¤in viral ve otoimmun hastal›klar) - hepatositler (morfolojik görünüm Councilman cismi olarak isimlendirilir) b. Akut enflamasyonda - nötrofil lökositler c. Duktus obstrüksiyonunda - parankimal organlar (pankreas, parotis bezi, böbrek) IV. Düflük dozda zedeleyici ajana maruz kalma (Örne¤in radyasyon, hipoksi, serbest radikaller, toksin, ultraviole, ›s› ve antineoplastik ilaçlara ba¤l› hücre zedelenmesi) ajan›n kuvvetine ba¤l› olarak, ortaya ç›kan morfolojik bulgularla bu iki olay›n ay›rt edilmesi mümkün olmaktad›r. fiekil 2.—Apoptoziste rol oynayan genler ve kaspaz aktivasyonu Apoptozisin görüldü¤ü birçok durum eriflkin dokular›n biyolojisi ile iliflkilidir. Örne¤in yafll›l›kta androjen hormon stimulusunun ortadan kalmas› sonucu, prostat dokusu k›smen epitelyal hücrelerin atrofisine, k›smen de apoptozisine ba¤l› olarak küçülmektedir. Bu ve benzer örnekler göstermifltir ki, transmembranik sinyali iletimi ile, büyüme faktörleri ve hormonlar gibi, hücre ölüm mekanizmalar›n› bask›layan faktörlerin ortamdan çekilmesi durumunda apoptozis gerçekleflmektedir. Bunun yan›ra, tümör nekroz faktörü reseptörü (TNFR) gibi plazma membran reseptörlerinin aktivasyonu ya da düflük dozda çeflitli zedeleyici ajanlar›n ve glikokortikoidlerin intraselüler sinyal iletimi ile apoptoziste görevli proteinlerin sentezini artt›r›lmas› apoptozis oluflumuna katk›da bulunmaktad›r (Tablo 3). Apoptotik hücre ölümünde gözlenen morfolojik olaylardan sorumlu temel mekanizma ICE (interleukin converting enzyme) olarak da isimlendirilen, ondan fazla üyesi bulunan kaspaz ailesinin aktivasyonudur. Bu enzimler endonükleazlar› aktivite ederek DNA sarmal› üzerine ve proteaz etkisiyle direkt sitoplazmadaki proteinler üzerine etki yaparak birkaç saatte morfolojik de¤iflikliklerin ortaya ç›kmas›na neden olurlar. Bu süreçte bcl-2 gen ailesi, p53 geni ve fas (CD95) geni gibi çeflitli genlerinin rolü bulunmaktad›r (fiekil 2). 1. bcl2/bax protein oran›n›n›n de¤iflmesi.—Apoptozis olay›n›n inhibisyonunda görevli en önemli protein, mitokondrial membran›n d›fl yüzünde yerleflim gösteren bcl-2 proteinidir. ‹lk kez Caenorhabditis elegans isminde bir nematodda yap›lan çal›flmalar bcl-2’ nin apoptozisteki önemini ortaya koymufltur. Bax, bad ve di¤er bir grup protein proapoptotik bcl-2 ailesi olarak isimlendirilir. Apoptozisin gerçekleflmesini belirleyen kritik faktör mitokondri membran›nda bcl2/bax oran›n›n de¤iflmesidir. Hücre d›fl›nda büyüme faktörü ya da hormon düzeyinin azald›¤› durumlarda, bax proteini sitoplazmadan mitokondri membran›na tafl›n›r. Böylelikle mitokondri membran›nda bcl2/bax oran›n›n de¤iflmesi (azalmas›), membran geçirgenli¤ini de¤ifltirir ve sitokrom c mitokondriden sitoplazmaya geçer. Bu olayla birlikte normalde bcl-2‘ye ba¤l› bir protein olan Apaf-1 de, bcl-2’den ayr›l›p sitoplazmaya sal›n›r. Her iki protein sitoplazmadaki kaspaz ile birleflerek apoptosome denen yap›y› ve dolay›s›yla kaspaz aktivasyonunu gerçeklefltirirler (fiekil 3). Bunun yan›s›ra IL-3 ve hücre içi kalsiyum art›fl› proapoptotik proteinlerin ekspresyonnunu artt›rarak apoptotik sürece katk›da bulunurlar. 2. p53 proteininin aktivasyonu.—Radyasyon, serbest radikaller ya da hipoksi gibi zedeleyici ajanlar›n DNA üzerine yapt›klar› hasar sonucu aktive olan p53 proteini, e¤er hasar hücrenin onar›m mekanizmalar› taraf›ndan onar›lacak boyutta ise, hücre döngüsüni G1 faz›nda durdurarak, hücreye onarma ifllemi için zaman kazand›r›r. Ancak hasar daha büyük ise, aktive p53 proteini ya bcl-2 protein