14 Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü Patolojik Nedenler • Çeflitli zedeleyici uyaranlar taraf›ndan meydana getirilen hücre ölümü. E¤er DNA onar›m mekanizmalar› geliflen (örn., radyasyon veya sitotoksik ilaçlar nedeni ile) zedelenme ile bafl edemez ise hücre malign dönüflüme neden olabilecek mutasyon veya translokasyon riskine girmektense apoptoz ile kendini öldürür. Birçok hafif fliddette zedeleyici uyaran (›s› ve hipoksi dahil) apoptozu bafllatabilir; ancak ayn› uyaranlar›n daha büyük dozlar› nekroz ile sonuçlan›r. Herhangi bir nedene ba¤l› olarak artm›fl MPT düzeyi apoptozu indükler. Katlanmam›fl proteinlerin birikimi sonucu geliflen endoplazmik retikulum stresi de apoptozu tetikler (afla¤›ya bak›n›z). Baz› belirli viral infeksiyonlarda hücre ölümü (örn., hepatit). Parankimal organlarda kanal obstrüksiyonu sonras› geliflen patolojik atrofi (örn., pankreas) Tümörlerde hücre ölümü • • • Morfolojik Özellikler (s. 27) Apoptozun morfolojik özellikleri (bak›n›z Tablo 1-2) hücre büzüflmesi, kromatin yo¤unlaflmas› ve parçalanmas›, hücresel baloncuklaflma (blebbing, ç.n.) ve apoptotik cisimciklere parçalanma ve apoptotik cisimciklerin çevredeki sa¤l›kl› hücreler veya makrofajlar taraf›ndan fagosite edilmesini kapsar. ‹nflamasyonun bulunmay›fl› apoptozun histolojik olarak saptanmas›n› zorlaflt›r›r. Apoptozun Biyokimyasal Özellikleri (s. 27) • Proteinlerin bölünmesi kaspazlar ad› verilen bir proteaz ailesi taraf›ndan gerçeklefltirilir. Bu enzimler ayn› zamanda DNAazlar› aktive ederek nükleer DNA y›k›m›na yol açabilirler. DNA’n›n internükleozomal olarak yaklafl›k 200 baz çiftlik parçalara bölünmesi agaroz jel elektroforezinde karakteristik merdiven görünümüne neden olur. Plazma membran de¤ifliklikleri (örn., fosfatidilserin’in plazma membran›n›n iç yapra¤›ndan d›fl yapra¤›na tafl›nmas›) apoptotik hücrelerin fagositoz için tan›nmas›n› sa¤lar. • • Apoptozun Mekanizmalar› (fiekil 1-5) (s. 28) Apoptoz, birbirinden farkl› flekillerde bafllay›p, hepsi sonunda kaspaz aktivasyonu ile sonuçlanan bir moleküler olay dizgesi ile indüklenir. Apoptoz mekanizmalar› filogenetik olarak korunmufltur; apoptoz mekanizmalar› hakk›nda flu anki bilgilerimiz büyük oranda, geliflimi yüksek oranda tekrar edebilen bir hücre ço¤almas› ve bunu takiben geliflen hücre ölümü paterni ile karakterli bir nematod olan Caenorhabditis elegans üzerindeki çal›flmalara dayanmaktad›r. Mutant solucanlar üzerinde yap›lan çal›flmalar apoptozu bafllatan veya engelleyen spesifik genlerin (ced genleri olarak adland›r›l›r, “C. elegans death” in k›saltmas›; bunlar›n insan homologlar› da vard›r) tan›mlanmas›n› sa¤lam›flt›r. Apoptoz süreci bir bafllang›ç faz› ve enzimlerin hücre ölümüne yol açt›¤› bir uygulama faz›’ndan oluflur. Apoptoz birbirinden farkl›, ancak sonuçta kavuflan iki yolak ile bafllat›l›r: Ekstrinsik veya reseptör ile bafllat›lan yolak ve intrinsik veya mitokondrial yolak.