BÖLÜM 1/A HÜCRE ZEDELENMES‹ VE HÜCRE ÖLÜMÜ 13 r›nt›l› olarak anlat›lacak olan bir dizi biyokimyasal ve moleküler de¤ifliklikler sonucunda zedelenebilir. Ya da birçok bakteriyel toksinler, viruslar, sitolitik lenfosit ürünleri, serbest oksijen radikalleri oluflturan say›lar› giderek artan pek çok etken ve fiziksel ve kimyasal ajanlar taraf›ndan direk olarak zedelenebilir. Hücreler hücre d›fl› ile olan konsantrasyon farkl›l›klar›n› koruyabilmek için enerji gerektiren, ATP ba¤›ml› aktif transport sistemlerini ve iyon pompalar›n› kullanmak zorundad›rlar. ATP membran transportu yan›s›ra yap›sal proteinler ve enzimlerin sentezi, lipit sentez ve y›k›m›, fosfolipit döngüsü gibi bir çok metabolik süreç için gereklidir. Bu nedenle hücre için gerekli enerjiyi yaratan ve ATP yap›m›n› ilgilendiren mitokondrial oksidatif fosforilizasyon ve aerobik solunumun devaml›l›¤›n›n sa¤lanmas› hücrenin canl›l›¤›n› koruyabilmesi için gereklidir. Oksijen yetersizli¤i ya da ATP oluflturan biyokimyasal yollarda kullan›lan substratlar›n ve enzimlerin eksikli¤i ya da enzimlerin inhibisyonuna yol açan her etken hücre zedelenmesine yol açacakt›r. Hücre içi ve d›fl› kalsiyum konsantrasyonlar› aras›nda çok büyük farkl›l›k vard›r. ‹skemi ve baz› toksik ajanlar kalsiyum homeostaz›n›n bozulmas› ve hücre içi kalsiyumun artmas›na neden olurlar. Artan kalsiyum fosfolipaz, proteinaz, endonükleaz ve ATPaz gibi enzimleri aktive eder. Böylece ATP azalmas› yan›s›ra zarlar› oluflturan fosfolipit ve proteinler y›k›larak zarlar›n fonksiyon ve yap›s› bozulur.Bu durum hücre ölümünde önemli rol oynar. Hipoksik zedelenme ve serbest radikal zedelenmesi üzerinlerinde en fazla çal›fl›lm›fl ve anlafl›lm›fl olmalar› nedeniyle zedelenme mekanizmalar› bu örnekler üzerinde anlat›lacakt›r. H‹POKS‹-‹SKEM‹ ‹skemik zedelenme en iyi flekilde deney hayvanlar›nda koroner arterleri ba¤layarak kalpte ve renal arteri ba¤layarak böbrekte çal›fl›lm›flt›r. Bu iki modelden biri olan kalp, damar yap›lar›n›n belirli alanlar› beslemesi ve daha az kompleks olmas› nedeniyle daha uygun bir sistem oluflturmufltur. Myokardda yap›lan deneysel çal›flmalarda koroner arterlerin ba¤lanmas›ndan k›sa bir süre sonra kan ak›m›n›n t›kand›¤› myokard alan›nda solukluk olur. Oksijenden yoksun kalan hücrelerde aerobik solunumun (oksidatif fosforilizasyon) durmas› sonucu hücrenin enerji kayna¤› olan ATP ve kreatin fosfat yap›m› önemli ölçüde azal›r. ATP eksikli¤inin hücre içindeki bir çok sisteme etkileri görülür. Hücre membranlar›nda bulunan enerji ba¤›ml› Na+-K+ ATPaz iyon pompalar› için gerekli enerji bulunamaz. Na+K+ ATPaz sistemi çal›flmad›¤›nda bu sistem sayesinde hücre içinde tutulan K+ hücre d›fl›na ve hücre d›fl›nda tutulan Na+ hücre içine girmeye bafllar. Na+ ile birlikte izosmotik olarak suda hücre içine girer. Bu da zedelenmenin en erken belirtilerinden olan hücrenin ve organellerinin hidropik fliflmesine neden olur. ATP’nin azalmas› ve bunun sonucunda adenozin monofosfat›n artmas› fosforilaz ve fosfofruktokinaz enzimlerini aktive eder. Bu da hücrelerde anaerobik glikolizis yolunu aktive eder ve glikojenden elde edilen glukozun metabolizmas› ile ATP yap›m›n› bafllat›r. Ancak glikojen depolar›n›n kullan›lmas› ile birkaç dakika sonra glikolizisde sonlan›r. Glikolizis sonucunda ise hücrede laktik asit ve fosfat esterlerinin hidrolizi sonucu inorganik fosfatlar birikir. Bu metabolizma art›klar› ise hücre içi Ph’y› düflürürler. Bir görüfle göre hücre içi Ph’n›n düflmesi (asidozis) zedelenmenin ileri dönemlerinde zar yap›lar› zedelenen lizozomlardan sitoplazmaya geçen RNAz, DNAz, proteaz, fosfataz, glukosidaz ve katepsin gibi enzimleri aktive etmekte ve bu enzimlerde hücre komponentlerinin parçalanmas›na yol açmaktad›r. Ancak daha yeni çal›flmalar›n sonuçlar›na göre asidozis bir çok iskemi ve reperfüzyon zedelenmesi modellerinde öldürücü zedelenmeye karfl› koruyucu rol oynamaktad›r. Bu çal›flmalar zedelenmenin erken döneminde oluflan Ph düflmesini zedelenme ilerledikçe nötral ve hatta alkalin Ph’n›n takip etti¤ini düflündürmektedir. Hücre içi laktat, fosfat ve pürin nükleotidler gibi katabolik ürünlerin birikmesi hücre içi ozmotik yükü art›rarak hücre fliflmesine yol açan ikinci bir mekanizmay› olufltururlar. Kalsiyum hücre d›fl›nda 1.3 mmol düzeyinde iken hücre içerisinde 0.1 mikromol gibi çok düflük oranlarda bulunur. Hücre içi kalsiyumun önemli bir k›sm› ise mitokondria ve endoplazmik retikulumda (ER) bulunur. ATP’nin azalmas› sonucunda hücre membranlar›nda bulunan enerji ba¤›ml› iyon pompalar›ndan biri olan Ca2+-Mg2+ ATPaz sistemi çal›flamaz. Bunun sonucunda mitokondria ve ER’da bulunan kalsiyum sitoplazmaya geçer ve hücre d›fl›ndan hücre içine kalsiyum geçifli görülür. Hücre içinde artan kalsiyum ise sitoplazmada bulunan fosfolipaz, proteaz, ATPaz, endonükleaz enzimlerini aktive eder. Fosfolipaz›n aktive olmas›, organellerin ve hücrenin zarlar›nda bulunan fosfolipitlerin y›k›m›na ve bunun sonucunda esterifiye olmam›fl serbest ya¤ asitleri, acil karnitin, lizofosfolipit gibi lipit y›k›m ürünlerinin birikmesine yol açar. Hücre zar›ndaki fosfolipitlerin y›k›m›n›n yaratt›¤› hasara ek olarak bu y›k›m ürünlerinin zar üzerinde yapt›¤› deterjan etkiside zar› zedeler. Lipit y›k›m ürünleri ayr›ca ya zar›n lipit tabakalar› aras›na girer ya da zarda bulunan fosfolipitlerin yerini al›rlar ve böylece zar geçirgenli¤inde de¤iflikliklere yol açarlar. Zedelenme sürecinde giderek artan hücre içi kalsiyumun bir süre sonra mitokondriaya girmesi ve mitokondriyal fosfolipazlar› aktive etmesi sonucunda mitokondriyal zarlarda da fosfolipit y›k›m› ve lipit y›k›m ürünlerinin yol açt›¤› hasarlar oluflur. Bu hasar sonucunda mitokondrian›n iç zar›nda oluflan ve mitokondrial permeability transition ad› verilen delik iskemik zedelenmenin erken dönemlerinde geri dönüflümlü iken zedelenme devam etti¤inde geri dönüflümsüz hale geçer. Hücre içinde artan kalsiyumun proteazlar› aktive etmesi sonucunda ise sitoskeletal yap›larda bulu-