Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü 17 y›c› geni birikir, bu da onar›ma zaman sa¤lamak için hücre siklusunda duraklamaya (G1 faz›nda) yol açar (Bölüm 7). DNA onar›m› gerçekleflemiyor ise p53, baflta Bax, Bak ve Apaf-1 olmak üzere Bcl-2 ailesinin birçok pro-apoptotik üyesinin transkripsiyonunu art›rarak apoptozu tetikler. p53 yoklu¤unda veya mutasyonunda (örn., baz› kanserlerde) apoptoz meydana gelmez ve bu durum hücrenin sa¤kal›m› lehinedir. TNF Ailesi Reseptörleri Yukar›da da tart›fl›ld›¤› gibi, hücre Fas reseptörü (CD95), immün sistem hücrelerince üretilen Fas ligand› (FasL veya CD95L) ile çapraz ba¤land›¤›nda apoptozu indükler. Fas-FasL etkileflimleri “self”-antijenlere reaksiyon veren lenfositlerin ortadan kald›r›lmas› sürecinde önemlidir; Fas veya FasL mutasyonlar› otoimmün hastal›klara yol açar (Bölüm 6). TNF inflamatuvar reaksiyonun önemli bir uyaran›d›r (Bölüm 2) ve yukar›da özetlendi¤i gibi ayn› zamanda apoptozu da tetikleyebilir. TNF’nin majör inflamatuvar fonksiyonlar›, transkripsiyon faktörü nükleer faktör-κB (NF-κB) aktivasyonu üzerinden gerçekleflir. TNF arac›l› sinyaller bunu hücre sa¤kal›m›n› sürdüren NF-κB’nin inhibitörünün (IκB) y›k›m›n› uyararak yapar. TNF sinyalinin hücrenin yaflamas›n› m› sa¤layaca¤› veya apoptozu mu uyaraca¤› büyük olas›l›kla TNF ba¤lanmas›ndan sonra TNF reseptörüne hangi adaptörün ba¤land›¤› ile ilgilidir. Sitotoksik T Lenfositler Sitotoksik T lenfositler (CTL’ler) infekte konak hücreleri üzerindeki yabanc› antijenleri tan›r (Bölüm 6) ve CTL kaynakl› bir serin proteaz olan granzyme B’nin hücre içine girmesini sa¤layan bir transmembran por aç›c› molekül olan perforin’i salar. Granzyme B aspartat art›klar›ndan proteinleri böler ve böylelikle pek çok kaspaz› aktive eder. Böylelikle, CTL’ler bu basamaktan önceki bütün sinyal mekanizmalar›n› atlayarak apoptozun uygulama faz›n› direkt olarak bafllat›rlar. CTL’ler yüzeylerinde FasL de eksprese eder ve Fas reseptörünü ba¤layarak hedef hücreleri öldürürler. Disregüle (Kontrolsüz) Apoptoz Disregüle (çok az veya çok fazla) apoptoz pek çok hastal›¤›n temelinde yatmaktad›r. • Defektif apoptoz ve artm›fl hücre sa¤kal›m› ile giden hastal›klar. Uygunsuz derecede düflük apoptoz düzeyleri anormal hücrelerin sa¤kal›m›n› art›rabilir veya ortadan kald›r›lmalar›n› azaltabilir. Biriken hücreler (1) özellikle p53 mutasyonu bulunan veya meme, prostat veya over gibi hormon-ba¤›ml› organlarda kanserlere (Bölüm 7) ve (2) otoreaktif lenfositler ortadan kald›r›lmad›¤›nda görülen otoimmün hastal›klara yol açar (Bölüm 6). Artm›fl apoptoz ve afl›r› hücre ölümü ile giden hastal›klar. Normal hücrelerde belirgin kay›p ile karakterize olan bu hastal›klar aras›nda (1) spesifik nöron gruplar›n›n kayb› ile giden nörodejeneratif hastal›klar (örn., spinal müsküler atrofiler, Bölüm 27); (2) iskemik zedelenme (örn., myokard infarktüsü, Bölüm 12; ve inme, Bölüm 28); ve (3) virüsle infekte hücrelerin ölümü (Bölüm 8) bulunur. •