18 TEMEL PATOLOJ‹ ¤ifliklik hücre fliflmesidir. Ultrastrüktürel düzeyde hücre ve endoplazmik retikulum ve mitokondria gibi tüm organellerin fliflti¤i ve gerildi¤i görülür. Ifl›k mikroskobu ile hücre fliflmesini de¤erlendirmek zordur. Bazen sitoplazmada fliflip gerilen ve kopan endoplazmik retikulum segmentlerinin oluflturdu¤u küçük, berrak vakuoller izlenebilir. Hücre fliflmesi doku ve organlar› oluflturan tüm hücreleri etkiledi¤inde doku – organda makroskopik olarak saptanan solukluk, turgor ve a¤›rl›k art›fl›na neden olur. Zedelenmenin geri dönüfllü oldu¤u bu aflamada izlenen di¤er ultrastrüktürel de¤ifliklikler flunlard›r: 1. Hücre zar›nda küntleflme, mikrovillus yap›s›nda de¤ifliklikler, zarda küçük ç›k›nt›lar ve hücreler aras› ba¤lant›lar›n gevflemesi. 2. fiiflen mitokondriada fosfolipitten zengin, küçük, amorf dansiteler. 3. Ribozomlar›n fliflen ve geniflleyen endoplazmik retikulumdan ayr›lmas›. 4. Nükleolun fibriller ve granüler komponentlerinin ayr›lmas› ya da granüler k›sm›n azal›p yaln›zca fibriller korun kalmas› sonucu kromatin topaklaflmas›. 5. Hücre zar›nda partikül topluluklar›, myelin figürler. Hücre zar›nda ultrastrüktürel düzeyde gösterilebilen defekler olmas› ise hücrede zedelenmenin geriye dönüflü olmayan noktaya vard›¤›n›, yani hücrenin öldü¤ünü gösteren en önemli morfolojik de¤iflikliktir. Zedelenmenin geri dönüflümsüz oldu¤u dönemde ayr›ca ultrastrüktürel olarak myelin figürler, mitokondriada büyük amorf dansiteler, lizozomlarda parçalanma ve otoliz ve ER’da parçalanma izlenir. Nekroz Canl› organizman›n doku ve organlar›nda ›fl›k mikroskobu ile tan›nan, hücre ölümünü takiben oluflan morfolojik de¤iflikliklere nekroz denilir. Nekroz Yunanca (nekrosis) ölüm hali demektir. Tek hücre nekrozu olabilir, ancak nekroz genelde hücre grubu ya da doku ve organlar›n s›n›rl› alanlar›n› etkiler. fiiddetli toksik ve yayg›n iskemik zedelenmeler gibi afl›r› durumlarda organ›n tamam›nda nekroz olabilir. Hücre ölümünden sonra oluflan morfolojik de¤iflikliklerin, yani nekrozun gelifliminde hemen hemen efl zamanl› olarak gerçekleflen hücre ve organellerinin enzimatik y›k›m› ile protein ve di¤er makromoleküllerin denaturasyonu rol oynarlar. Nekroz sürecinin bafllang›c›nda hücrenin kendi enzimleri hücre y›k›m›na yol açarlar. Buna otoliz denilir. Otoliz pankreas ve mide mukozas› gibi hidrolitik enzimlerden zengin hücrelerin bulundu¤u dokularda daha h›zl› geliflir. Öte yandan kalp, karaci¤er ve böbrek gibi lizozomal ve proteolitik enzimlerin orta düzeyde oldu¤u hücrelerin bulundu¤u dokularda daha yavafl, lizozomal proteolitik enzimlerin iyice az oldu¤u fibroblastlarda ise daha da yavafl geliflir. ‹lerleyen dönemlerde nekroz alan›na toplanan lökositlerden sal›nan hidrolitik enzimler hücre y›k›m›na kat›l›r- killeyici ajanlar) antibiyotikler ve a¤›r metaller benzer olarak direkt sitotoksik etki ile hücrelere zarar verirler. Kimyasal ajanlar›n hücre zedelenmesine yol açt›klar› ikinci mekanizma ise reaktif toksik metabolitlere dönüflerek hedef hücre üzerinde toksik etki yapmalar›d›r. Bu dönüflüm karaci¤er ve di¤er organ hücrelerinin endoplazmik retikulumunda bulunan P450 oksidazlar› ile gerçekleflmektedir. Bu metabolitler direkt olarak membran protein ve lipidlerine kovalan ba¤lanma yaparak membran hasar›na ve hücre zedelenmesine yol açacaklar› gibi, daha önemlisi reaktif serbest radikallerin oluflmas›na ve daha sonra lipid peroksidasyonuna neden olurlar. Örne¤in karbon tetraklorür (CCl4) zehirlenmesinde oldukça toksik bir radikal olan CCl3 serbest radikali oluflur. Bu radikalin neden oldu¤u lipid peroksidasyonu sonucu, daha önce anlat›ld›¤› gibi hücre ve organel membranlar› birkaç saat içinde a¤›r flekilde hasar görür. Sodyum ve suyun girifline ba¤l› hücre flifler, kalsiyumun girifli sonucunda proteinler denatüre olur ve mitokondrial enzimler çal›flamaz. Ayr›ca endoplazmik retikulum membran›nda hasarlanma sonucu, ribozomlar membrandan ayr›laca¤› için apoprotein sentezi durur ve lipidin karaci¤er hücresi d›fl›na at›lmas› mümkün olamayaca¤›ndan ya¤l› karaci¤er tablosu ortaya ç›kar. S›kl›kla kullan›lan bir analjezik ilaç olan asetaminofen, benzer mekanizma sonucu karaci¤erde oluflan metabolitleri ile hücre fliflmesine yol açmaktad›r. Bu metabolitler afl›r› miktarda oluflmad›¤› sürece, indirgenmifl glutatyon (GSH) ile detoksifiye edilmektedir. Ancak yüksek miktarlara ulaflt›¤›nda, serbest radikal gibi etki yaparak 3-5 gün içerisinde karaci¤er nekrozu geliflmesine neden olurlar. Benzen zehirlenmelerinde de benzer mekanizmalarla karaci¤er hücrelerinde toksik etki yapar. Alkol (etanol) karbon tetraklorürden daha az toksik özellikte olmas›na karfl›n, kronik olarak tüketildi¤inde karaci¤erde zedelenme ve zedelenmeye yol açar. Alkol mide ve ince barsaktan h›zl› bir flekilde emildikten sonra, karaci¤erde asetaldehide ve daha sonra asetata metabolize olur. Alkolün metabolizmas› sonucu a盤a ç›kan artm›fl miktarlarda NADH karaci¤er hücrelerinde oksidatif strese ve lipid peroksidasyonuna neden olur. Alkolün karaci¤er üzerine toksik etkisine ileriki bölümlerde daha ayr›nt›l› girilecektir. ZEDELENMEN‹N MORFOLOJ‹S‹ Geri Dönüfllü ve Geri Dönüflsüz Zedelenme Bütün zedeleyici etkenler etkilerini önce moleküler düzeyde yaparlar. Moleküler düzeyde bafllayan de¤iflikliklerin hücrenin yap›sal komponentlerinde elektron mikroskopu, ›fl›k mikroskopu ya da makroskopik inceleme ile saptanabilen morfolojik de¤ifliklikler oluflturmas› daha önce anlat›ld›¤› gibi zedeleyici etken ve hücrenin iç özelliklerinden kaynaklanan birçok faktöre ba¤l› olarak farkl› hücrelerde farkl› sürelerde gerçekleflir. Zedelenmenin geri dönüfllü oldu¤u bafllang›ç döneminde en erken izlenen morfolojik de-