14 TEMEL PATOLOJ‹ geri dönüflümsüz olarak zedelenmesine kadar varan süreç içerisinde kalsiyumun kritik rol oynad›¤› san›lmaktad›r (fiekil 1). Zedelenme geri dönüflümsüz evreye girdi¤inde mitokondriada oluflan amorf dansitelerin büyüdü¤ü, organel ve hücre zar›nda defektler olufltu¤u ve zarlar›n parçalanmaya bafllad›klar› görülür. Nükleusda kromatin topaklafl›p kümeleflmesi ya da parçalanmas› görülür. Lizozomlar›n zarlar›n›n parçalanmas› ile lizozomlarda bulunan enzimler sitoplazmaya geçer. Bu enzimler bütünlü¤ü bozulan hücre zar›ndan hücreye çok rahat giren kalsiyum ve bir hipoteze göre asidozisin etkisi ile aktive olurlar. Aktive enzimler geride kalan organeller ve nükleusuda y›karlar. Hücre ölümünden sonra geliflen ve ›fl›k mikroskopisi ile de¤erlendirilebilen nekroz terimi ile adland›r›lan morfolojik de¤ifliklikler ve mekanizmalar› morfoloji k›sm›nda anlat›lacakt›r. nan proteinlerin y›k›m› ile hasar olur. fiiflen bir hücrede hasarlanm›fl sitoskeletal elemanlar zardan ayr›l›rlar. Bu da fliflerek gerilmifl hücrenin zarlar›n› rüptüre yatk›n hale getirir. Hücre zar yap›lar›nda bulunan protein ve fosfolipitlerin y›k›mlar› yan›s›ra ATP eksikli¤i nedeniyle sentezlerininde azal›p durmas› zar yap›lar›n›n bütünlü¤ünün korunmas›n› engeller. ‹skemik-hipoksik zedelenme modelinde oksijen yetmezli¤i sonucunda mitokondriyal oksidatif fosforilizasyon kesilir. Hücre içi tüm metabolik süreçler ve aktif membran transportu için gerekli enerjiyi sa¤layan ATP yap›lamaz. ATP eksikli¤inin yol açt›¤› biyokimyasal ve yap›sal de¤ifliklikler bafllang›çta geri dönüflümlüdür. Na+-K+ ATPaz aktif transport sisteminin çal›flmamas› sonucu K+ hücre d›fl›na ç›karken Na+ ile birlikte hücre içine izosmotik olarak suyun girmesi ile hücre ve organelleri flifler. Hücrenin ATP üretebilmek için glikolizis yolunu kullanmas› ve bunun sonucunda biriken laktik asit gibi metabolitler hücre içi Ph’y› düflürür. Asidozisin nukleus kromatininde topaklaflmaya neden oldu¤u ve ileri dönemlerde lizozomlardan a盤a ç›kan enzimleri aktive etti¤i san›lmaktad›r. Ca2+-Mg2+ ATPaz aktif transport sisteminin çal›flmamas› sonucu mitokondria ve ER’da bulunan kalsiyum sitoplazmaya sal›n›r ve hücre d›fl›ndan hücre içine kalsiyum geçer. Artan kalsiyum sitoplazmada bulunan fosfolipaz, proteaz, endonükleaz gibi enzimleri aktive eder. Bu da hücrenin ve organellerinin zar yap›lar›nda bulunan fosfolipitleri ve proteinleri y›k›ma u¤rat›r. Organel parçac›klar› ER’un ribozomsuz k›sm›nda oluflan otofajik vakuoller içine al›n›r ve bu vakuoller primer lizozomlar ile birleflerek otofagolizozomlar› oluflturur. Organel ve hücre zar› parçac›klar›nda bulunan fosfolipitlerin ayr›lmas› ve fosfatid gruplar›n›n a盤a ç›kmas› ile zar parçac›klar›n›n katmanlar› aras›na su girer ve böylece myelin figürler denilen yap›lar oluflur. Bu s›rada artan sitoplazmik kalsiyumun mitokondriyaya geri girerek art›fl› ve fosfolipazlar› aktive etmesi ile mitokondrin›n iç zar›nda mitokondrial permeability transition denilen bafllang›çta geri dönüflümlü olan delikler oluflur. Bu delikler mitokondri zarlar›n›n geçirgenli¤inin daha çok bozulmas›na neden olur. Böylece elektron transport zincirinin bir komponenti olan sitokrom c hücre sitoplazmas›na geçer ve mitokondrian›n oksidatif fosforilizasyon fonksiyonu iyice bozulur. Mitokondriada fosfolipit birikiminden oluflan küçük, amorf dansiteler belirir. Geri dönüflümlü olan tüm bu de¤ifliklikler bir noktadan sonra hücreye yeterli oksijende sa¤lansa geri dönüflümsüz hale geçerler. Zedelenmenin geri dönüflümsüz hale geçmesine neden olan kritik biyokimyasal de¤iflikli¤in ne oldu¤u henüz aç›klanamam›flt›r. Ancak iki olay›n zedelenmenin geri dönüflümsüz olmas›nda önemli oldu¤u düflünülmektedir. Bunlardan biri mitokondria yap› ve fonksiyonunun geri dönüflümsüz olarak zedelenmesi, di¤eri de zar yap› ve fonksiyonunda önemli defektler oluflmas›d›r. Gerek mitokondrian›n, gerekse zar yap› ve fonksiyonlar›n›n SERBEST OKS‹JEN RAD‹KALLER‹ Serbest Radikaller Hücre zedelenmesinde temel mekanizmalardan biri de serbest radikallere ba¤l› hücre zedelenmesidir. Serbest radikaller d›fl yörüngesinde tek say›da elektron bulunduran kimyasal moleküllerdir. Serbest radikaller bu özellikleri nedeniyle dengeli yap›da olmad›klar›ndan, hücre membranlar›n›n ve nükleik asidlerin yap›s›nda bulunan lipid, karbonhidrat ve proteinler gibi organik ya da inorganik moleküller ile etkileflim içindedirler. Bunun yan›s›ra bu moleküllerin kendi aralar›nda otokatalitik reaksiyonlar› sonucu, zincirleme hasarlara yol açacak yeni serbest radikallerin oluflmas› söz konusudur. Serbest radikaller hücre içinde çeflitli nedenler sonucu ortaya ç›karlar: 1. Radyan enerjiye maruz kalma.—Ultraviole, xray ya da radyasyona maruz kalmaya ba¤l› olarak serbest radikaller oluflur. Örne¤in iyonize radyasyonun etkisiyle hücre içindeki su hidrolize olur. Suyun bu radyolizisi sonucu hidroksil (OH ) ve hidrojen (H ) serbest radikalleri ortaya ç›kar. 2. D›fl kaynakl› kimyasal maddelerin ya da ilaçlar›n hücre içi metabolizmas›.—Örne¤in karbon tetraklorürün (CCl4) hücre içi metabolizmas› sonucu CCl3 serbest radikali oluflur. 3. Normal hücre içi metabolik olaylar s›ras›nda gerçekleflen redüksiyon-oksidasyon reaksiyonlar›.— Örne¤in mitokondriyal solunum s›ras›nda, aflamal› olarak oksijen molekülünün d›fl yörüngesine elekton ilaveleri ile oksijen suya indirgenir. Bu aflamalar s›ras›nda süperoksid (O2-), hidrojen peroksid (H2O2) ve hidroksil (OH ) gibi toksik özellikte aktif ara ürünler ortaya ç›kar. Oksijenden derive olan bu serbest oksijen radikalleri normal koflullarda antioksidan mekanizmalar ile ortadan kald›r›l›r. 4. Transizyon metallerinin reaksiyonlar›.—Demir ve bak›r gibi metaller, hücre içi reaksiyonlarda elektron al›p verme özellikleri nedeniyle, serbest radikallerin oluflu-