BÖLÜM 1/A HÜCRE ZEDELENMES‹ VE HÜCRE ÖLÜMÜ 17 3. Hidroksil.—Oksijen serbest radikalleri aras›nda en reaktif olan› hidroksil iyonudur. Hidroksil radikalleri daha önce bahsedildi¤i gibi iyonizan radyasyona ba¤l› suyun hidrolizi ile ya da hidrojen peroksidin ferröz demir ile reaksiyonu (Fenton reaksiyonu) sonucu oluflur. Bunun yan›s›ra hidroksil radikali, Haber-Weiss reaksiyonu olarak da isimlendirilen hidrojen peroksid ve süperoksidin girdi¤i bir reaksiyon sonucu da ortaya ç›kabilir: H2O2 + O2- OH + OH- +O2 Antioksidan Mekanizmalar Hücreler serbest radikalleri ortadan kald›racak pekçok mekanizmaya sahiptir. Serbest radikaller asl›nda stabil olmayan genellikle kendili¤inden ortadan kalkan moleküllerdir. Örne¤in süperoksid radikalleri suyun varl›¤›nda spontan olarak oksijene ve hidrojen perokside dönüflmektedir. Bunun yan›s›ra pekçok enzimatik ya da enzimatik olmayan olaylar sonucu serbest radikaller inaktive edilmektedir. Antioksidan olarak isimlendirilen baz› moleküller ya serbest radikal oluflumunu bafllang›ç aflamas›nda (inisiasyon) bloke ederler ya da serbest radikalleri inaktive ederek hücre zedelenmesini önlerler. Bu moleküllere örnek olarak vitamin E ve A, askorbik asid ve sitozolde bulunan glutatyon verilebilir. Demir ve bak›r metallerinin serbest radikal oluflumuna katk›lar›ndan daha önce bahsetmifltik. Bu metallerin depolanmas› ve tafl›nmas›nda görevli proteinlerin (transferrin, ferritin, laktoferrin ve seruloplazmin) bu metallere ba¤lanmalar› halinde, bunlar›n serbest haldeki miktar› ve dolay›s›yla hidroksil radikali oluflumu azalacakt›r. Organizmada bulunan bir grup enzimatik olay sonucu da oluflan hidrojen peroksid ve süperoksid radikalleri ortadan kald›r›lmaktad›r. Bu enzimatik olaylarda rol oynayan enzimler, daha önce belirtildi¤i gibi, hidrojen peroksid üzerine etkili katalaz ve glutatyon peroksidaz ile süperoksid üzerine etkili süperoksid dismütazd›r. Özellikle glutatyon peroksidaz›n rol oynad›¤› enzimatik mekanizma, hücrenin serbest radikalleri ortadan kald›rma yetene¤i için önemli bir kriterdir. Serbest Oksijen Radikallerinin Neden Oldu¤u Patolojik Durumlar ‹ndirgenmifl oksijen radikallerinin pekçok hastal›kta hücre zedelenmesinden sorumlu oldu¤u bilinmektedir. ‹skemik dokulara kan ak›m›n›n yeniden sa¤lanabildi¤i durumda iskeminin süresi, fliddeti ve etkilenen hücreye ba¤l› faktörlerin etkileri ile iskemi süresince oluflan hasar ya ortadan kalkar ya da hücreler kanlanmalar›na ra¤men ölür. ‹skemik dokuda kanlanmaya ra¤men gerçekleflen hücre ölümü hem nekroz, hem de apoptoz tipindedir. ‹skemik zedelenme s›ras›nda parenkimal ve endoteliyal hücrelerden sitokin sal›n›m› ve adhezyon moleküllerinin ifadesinde art›fl görülür. Bunlar yeniden kanlanan dokuya nötrofillerin birikmesine neden olurlar. Gerek endotelyal ve parenkimal hücreler, gerekse inflamatuvar hücrelerden kaynaklanan oksidazlar serbest oksijen radikalleri olufltururlar. Buna ek olarak zedelenmifl hücrenin mitokondrialar› yeniden kanlanma ile gelen oksijeni tam olarak indirgeyemez ve serbest oksijen radikalleri oluflur.‹skemik hücrede antioksidan savunma mekanizmalar›da hasar görmüfl olaca¤› için serbest oksijen radikallerinin öldürücü etkisi engellenemez. Serbest oksijen radikallerinin rol oynad›¤› önemli bir durum da enflamasyondur. Nötrofil lökosit ve makrofajlar gibi fagositik hücrelerde sentez edilen serbest oksijen radikalleri, mikroorganizma ya da di¤er zedeleyici ajan›n ortadan kald›r›lmas›ndan sorumludurlar. Enflamatuar hücrelerden sal›nan bu moleküller istenmeyen bir durum olarak eklemler yan›s›ra, böbrek ve kalp kapaklar› gibi çeflitli organlarda zedelenmeye yol açmalar›na karfl›n, tümör hücrelerinin yok edilmesinde organizma için olumlu bir görev yaparlar. Sepsis, travma, akut pankreatit ve nekrotizan akci¤er enfeksiyonlar›nda, nötrofil lökositlerin damar içerisinde staz› sonucu akci¤erde serbest oksijen radikallerine ba¤l› diffüz alveoler hasar geliflir. Oksijen yaflamsal olarak çok önemli bir molekül olmas›na karfl›n, oksijenin afl›r› miktarda bulundu¤u zaman hücreye zarar verme riski bulunmaktad›r. Oksijen tedavisi s›ras›nda hastaya olmas› gerekenden fazla oksijen verilmesi sonucu serbest oksijen radikaller oluflmakta ve baflta prematüre bebeklerde retina dokusu ve eriflkinlerde akci¤erler olumsuz etkilenmektedir. Çeflitli kimyasal ajanlar›n girdikleri oksidasyon ve siklik redoks reaksiyonlar› ile serbest oksijen radikalleri oluflmaktad›r. Bu serbest radikaller kimyasal karsinogenezde önemli rol oynamaktad›rlar. Daha önceden söylenildi¤i gibi iyonize radyasyonun serbest oksijen radikallerinin oluflmas›nda etkisi bulunmaktad›r. Son olarak biyolojik yafllanmada azalm›fl antioksidan etki önemli ölçüde sorumlu tutulmaktad›r. Kimyasal Ajanlara Ba¤l› Hücre Zedelenmesi Burada kimyasal ajanlara ba¤l› hücre zedelenmesi, serbest radikallere ba¤l› hücre zedelenmesi konusu içerisinde anlat›lmaktad›r. Bunun nedeni pekçok kimyasal madde ve ilaçlar›n hücreye olan toksik etkisinin, bunlar›n serbest radikallere dönüflmeleri ya da oksijenden derive olan metabolitlerin oluflmas›na yol açmalar› sonucu ortaya ç›kmas›d›r. Kimyasal maddeler hücre zedelenmesine bafll›ca iki mekanizma ile neden olmaktad›rlar. ‹lk mekanizmada kimyasal madde direkt olarak hücre içindeki kritik bir moleküle ya da organele ba¤lan›r. Örne¤in civa klorür zehirlenmesinde civa hücre membran›ndaki sülfidril gruplar›na ba¤lanarak membran geçirgenli¤ini artt›rmakta ve ATPaz ba¤›ml› transportu engellemektedir. Sonuçta böbrek ve gastrointestinal sistem gibi madde al›flveriflinde önem tafl›yan mukozal dokularda ciddi hasarlar oluflur. ‹kinci örnek olarak siyanür zehirlenmesi verilebilir. Siyanür mitokondrial sitokrom oksidaza ba¤lanarak oksidatif fosforilasyonu inhibe eder. Pek çok kemoterapötik ilaç (örne¤in Taxol, al-