12 • Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü Hücresel enerji metabolizmas›nda de¤ifliklikler meydana gelir. Hipokside hücreler enerji üretimi için anaerobik glikolizi kullan›r (glikojenden elde edilen glukozun metabolize edilmesi). Bunun sonucu olarak laktik asit birikimi ve azalm›fl hücre içi pH’s› ile birlikte glikojen depolar› h›zla tüketilir. Protein sentezindeki azalma granüler endoplazmik retikulumdan ribozomlar›n ayr›lmas›na neden olur. • Geri Dönüflsüz Zedelenme Bundan önce bahsedilen tüm de¤ifliklikler oksijenlenme tekrar sa¤lan›rsa geri dönüfllüdür. E¤er iskemi devam ederse, geri dönüflsüz zedelenme –büyük ölçüde ATP düzeyindeki azalman›n ve membran disfonksiyonunun (özellikle mitokondrial membranlarda) fliddetine ba¤l› olarak– meydana gelir. • ATP azalmas› mitokondrial membranda MPT de¤iflimini bafllat›r; por (gözenek, e.n.) oluflumu membran potansiyelinde azalmaya ve çözelti içindeki maddelerin diffüzyonuna neden olur. ATP azalmas› elektron tafl›ma zincirinin çözünebilen bir eleman› olan ve apoptozun bafllat›lmas›nda anahtar rol üstlenen sitokrom c’yi serbestlefltirir (afla¤›ya bak›n›z). Artm›fl sitozolik kalsiyum membran fosfolipazlar›n› aktive eder. Bu da fosfolipidlerde ilerleyici kayba ve membran zedelenmesine yol açar. Azalm›fl ATP ayn› zamanda fosfolipid sentezini de azalt›r. Artm›fl sitozolik kalsiyum hücre içi proteazlar› aktive ederek hücre iskeleti ara elemanlar›n›n bozunmas›na yol açar. Bu da özellikle hücre fliflmesi durumunda hücre membran›n› gerilme ve y›rt›lmalara duyarl› hale getirir. Serbest ya¤ asitleri ve lizofosfolipidler fosfolipid y›k›m› sonucu iskemik hücrelerde birikir. Bunlar membranlara direkt olarak toksiktir. • • • • ‹skemi-Reperfüzyon Zedelenmesi (s. 24) ‹skemik dokulara kan ak›m›n›n tekrar sa¤lanmas› geri dönüfllü olarak hasarlanan hücrelerin düzelmesine yol açabilir veya geri dönüflsüz hasar geliflmifl ise sonucu etkilemeyebilir. Ancak, iskemik etkinin fliddetine ve süresine ba¤l› olarak, kan ak›m›n›n tekrar sa¤lanmas›ndan sonra da apoptoz veya nekroz mekanizmalar› üzerinden ek olarak hücre ölümü meydana gelebilir. Bu süreç karakteristik olarak nötrofilik infiltratlar ile iliflkilidir. Bu ek hasara reperfüzyon zedelenmesi ad› verilir ve myokard infarktüsü, akut böbrek yetmezli¤i ve inme’de klinik olarak önemlidir. Reperfüzyon zedelenmesinin alt›nda çok say›da mekanizma yatar: • Reoksijenasyon s›ras›nda parankimal ve endotelyal hücrelerden ve infiltre eden nötrofillerden artm›fl oksijen kaynakl› serbest radikal üretimine ba¤l› olarak yeni zedelenmeler meydana gelebilir. Tekrar kanlanan dokuda, hasarl› mitokondrilerde eksik oksijen indirgenmesi veya doku hücrelerindeki veya dokuyu infiltre eden inflamatuvar hücrelerdeki normal oksidaz aktivitesi nedeniyle süperoksit anyonlar› oluflur. Antioksidan savunma mekanizmalar› radikal birikimine katk›da bulunacak flekilde azalabilir. Reaktif oksijen türevleri mitokondri iyileflmesini engelleyen ve hücre ölümüne neden olan MPT’yi aktive eder. ‹skemik zedelenme inflamasyona ve dolafl›mdaki polimorfonükleer lökositlerin toplanmas›na neden olur (Bölüm 2). Hipoksik parankimal ve endotel- • •