Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü Morfolojik De¤ifliklikler • • • • ‹rregüler ve anormal loblu nükleuslar Pleomorfik ve vakuollü mitokondriler Azalm›fl endoplazmik retikulum Biçimi bozulmufl Golgi aparat› 25 Hücresel Yafllanma Mekanizmalar› Hücresel yafllanmadan sorumlu gibi görünen birbiriyle iliflkili üç süreç mevcuttur: (i) Replikatif y›pranma (hücrelerin replikasyon kapasitesinin s›n›rlanmas›d›r); (ii) yafllanma sürecini etkileyen genler; (iii) devam eden ekzojen etkilere ba¤l› olarak metabolik ve genetik hasar›n ilerleyici birikimi. Replikatif Y›pranma (s. 42) Hücresel y›pranma, kültürde normal insan diploid fibroblastlar›n›n popülasyonlar›n›n iki kat›na ç›kma süresinin yafla ba¤›ml› oldu¤u (örn., saatleri vard›r [Hayflick teorisi]) ve s›n›rl› bir yaflam süresine sahip olduklar›n›n gösterildi¤i in vitro çal›flmalar ile anlafl›lm›flt›r. Gen ekspresyonundaki birçok de¤ifliklik, hücre siklus progresyonunu inhibe edenler de dahil olmak üzere, hücresel y›pranmaya efllik eder. Telomer k›salmas› (kromozom uçlar›n›n eksik replikasyonu) da hücre yafllanmas›n›n alt›nda yatan olas› bir mekanizmad›r. Telomerler, kromozomlar›n lineer uçlar›n› oluflturan k›sa, tekrarlayan DNA sekanslar›d›r; kromozom uçlar›n›n tam replikasyonlar›n›n sa¤lanmas›n› güvence alt›na almada ve kromozomal uçlar› füzyon ve y›k›mdan korumada önemlidirler. Hücreler replike oldu¤u zaman, telomerin küçük bir k›sm› replike olmaz. Hücreler tekrar tekrar bölündükçe, telomerler giderek k›sal›r ve sonuçta bir büyüme kontrol sinyali verirler ve böylece hücreler y›pran›r. Baz› kanser hücrelerinde telomer uzamas›n›n hücre ölümsüzlü¤ünü desteklemede önemli olabilece¤ini düflündüren telomeraz reaktivasyonu oldu¤u görülmektedir (fiekil 1-9). Yafllanma Sürecini Etkileyen Genler (s. 43) C. elegans ile yap›lan çal›flmalar belli baz› genlerin yaflam süresini etkileyebilece¤ini düflündürmektedir; böylelikle insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) reseptörü arac›l›¤›yla iletilen sinyallerde azalma (mutasyonlar veya azalm›fl kalori al›m› nedeniyle) yaflam süresinde uzama ile sonuçlanabilir; IGF1 reseptörüne do¤ru hareket eden sinyaller yafllanmay› h›zland›ran gen okunmamas›na (“silencing”) neden olabilir. Metabolik ve Genetik Hasar Birikimi (s. 43) Hücresel yafllanma, hücre içindeki metabolik olaylara ba¤l› olarak meydana gelen hasar ile zedelenmeyi onaran karfl› dengeleyici moleküler yan›tlar aras›ndaki dengenin sonucu olabilir. Örne¤in, reaktif oksijen metabolitleri (normal oksidatif fosforilasyonun yan ürünleri) proteinlerin, lipidlerin ve nükleik asitlerin kovalent (efl de¤erli, e.n.) modifikasyonlar›na neden olur. Oksidatif hasar›n miktar› yaflla artar ve yafllanman›n önemli bir bilefleni olabilir. Bu reaktif maddelerin artm›fl üretimi (örn., yüksek kalorili bir diyet veya iyonizan radyasyona maruziyet nedeniyle), yaflam süresinde k›salma ile do¤ru orant›l›d›r. Koruyucu hücresel yan›tlar ilerleyici hasar› dengeler. Bu sistemler flunlard›r: