8 • • Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü Ekzojen kimyasallar›n veya ilaçlar›n enzimatik metabolizmas› (örn., karbon tetraklorür). Normal metabolik süreçler s›ras›nda gerçekleflen redüksiyon-oksidasyon (indirgenme-yükseltgenme, e.n.) reaksiyonlar›. Normal solunumda dört elektronun eklenmesiyle oksijenin suya bir dizi redüksiyonu az miktarda reaktif ara ürünler oluflturur: Süperoksit anyon radikali (O -2.), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil iyonlar› (OH.). Geçifl metalleri (örn., demir ve bak›r) serbest radikal oluflumunu katalize edebilir. Önemli bir kimyasal mediyatör olan nitrik oksit (NO) do¤rudan serbest radikal gibi hareket edebilir veya di¤er yüksek derecede reaktif formlara dönüflebilir. • • Neyse ki, serbest radikaller yap›lar› gere¤i karars›zd›r ve genellikle kendili¤inden y›k›l›rlar. Ek olarak pek çok sistem serbest radikal inaktivasyonuna katk›da bulunur: • • • Antioksidanlar ya serbest radikal oluflumunu bask›lar veya oluflan serbest radikalleri temizlerler. Bunlar içinde E ve A vitaminleri, askorbik asit ve glutatyon yer al›r. Geçifl metalleri taraf›ndan oluflturulan reaktif formlar›n etkileri depo ve transport proteinlerine (örn., transferrin, ferritin, laktoferrin ve seruloplazmin) ba¤lanarak en aza indirilir. Serbest radikal-temizleyen enzim sistemleri hidrojen peroksiti (katalaz, glutatyon peroksidaz) ve süper-oksit anyonunu (süperoksit dismütaz) katabolize eder. Membran Geçirgenli¤inde Defektler (s. 18) Membranlar toksinler, fiziksel ve kimyasal ajanlar, litik kompleman komponentleri ve perforinler ile direkt veya tan›mlanan önceki olaylar ile indirekt olarak hasara u¤rayabilir. Artm›fl plazma membran geçirgenli¤i hücre içi ozmolariteyi oldu¤u kadar enzimatik aktiviteyi de etkiler. De¤iflmifl organel membran aktivitesi organellerin fonksiyonlar›n› da etkileyecektir. GER‹ DÖNÜfiLÜ VE GER‹ DÖNÜfiSÜZ HÜCRE ZEDELENMES‹ (s. 19) Limitler içerisinde yukar›da tan›mlanm›fl tüm hücre zedelenmesi de¤ifliklikleri dengelenebilir ve hücreler zedelenme azald›¤›nda normale dönebilir (geri dönüfllü zedelenme). Bununla beraber, devaml› veya afl›r› zedelenme hücrelerin yayg›n hücre membran hasar›, lizozomal fliflme ve ATP sentezinde yetersizlik ile birlikte mitokondrial vakuolizasyonla iliflkili olan geri dönüflsüz zedelenme efli¤inden geçmelerine neden olur (bak›n›z fiekil 1-1). Hücre d›fl› kalsiyum hücreye girer, hücre içi kalsiyum depolar› sal›n›r ve membranlar›n, proteinlerin, ATP ve nükleik asidi katabolize eden enzimlerin aktivasyonuna yol açar. Proteinler, gerekli koenzimler ve ribonükleik asitler geçirgenli¤i artm›fl plazma membran›ndan kaybedilir ve hücreler ATP’nin yeniden meydana getirilmesi için yaflamsal önemi olan metabolitleri s›zd›r›r. Geri dönüfllü zedelenmeden geri dönüflsüz zedelenmeye geçifli saptamak zordur, ancak afla¤›daki iki fenomen daima zedelenmenin geri dönüflsüz oldu¤unu gösterir: • • Orijinal zedelenmenin ortadan kalkmas›ndan sonra bile mitokondrial disfonksiyonu tersine çevirme yetersizli¤i (ATP üretiminde eksiklik) Membran fonksiyonlar›nda a¤›r bozuklu¤un geliflmesi Hücre içi enzim ve proteinlerin anormal flekilde geçirgen plazma membran›ndan kan dolafl›m›na s›zmas› hücre ölümünün önemli bir klinik göstergesidir.