BÖLÜM 1/A HÜCRE ZEDELENMES‹ VE HÜCRE ÖLÜMÜ 21 r›s›nda apoptozis ile ilgili çok say›da çal›flma yap›lm›fl, apoptozis mekanizmalar›nda önemli rol oynayan kaspaz (caspase) aktivasyonu, apoptotik hücrelerin fagositozu ile ilgili mekanizmalar ve apoptozisteki mitokondrial membran geçirgenli¤indeki de¤ifliklikler tan›mlanm›flt›r. Apoptozisin Tan›m› Hücre ölümü ile ilgili terminoloji kar›fl›k olsa da, iki bilinen hücre ölüm modeli apoptozis ve nekroz olarak kabul edilir. Ancak asl›nda nekroz kavram›, zedeleyici bir ajan›n etkisine maruz kalan bir hücrede, hücre ölümü sonras› ortaya ç›kan geri dönüflümsüz morfolojik de¤ifliklikleri kapsamaktad›r. Bu nedenle iskemik (koagülatif) nekroz ve apoptotik nekroz olarak iki farkl› kavram önerilmektedir. Ayr›ca piknoz (nükleusun küçülmesi ve koyu boyanmas›), karyoreksis (nükleusun sitoplazma içine parçalanmas›) ve karyolizis (hücre d›fl›nda nükleer k›r›nt›lar›n olmas›) gibi geri dönüflümsüz de¤ifliklikler, hücre ölümüne yol açan neden ne olursa olsun, iskemi ya da hipoksi, serbest radikaller, kimyasal ve di¤er nedenlere ba¤l› ölümlerde, hatta apoptozisin erken dönemlerinde görülen ortak özelliklerdir. Apoptozis tan›m olarak, baz› genlerin kontrolündeki bir dizi olaylar sonucu, organizmaya ait istenmeyen hücreleri ortadan kald›rmak için tasarlanm›fl programlanm›fl hücre ölüm modelidir. Apoptozis kelimesi latince kökenli bir kelimedir ve sonbaharda a¤açlar›n yapraklar›n› dökmesine esinlenerek bu hücre ölüm modeli için ortaya at›lm›flt›r. Son y›llardaki çal›flmalar, apoptozis için daha önceden yap›lan spontan hücre ölümü, hücre intihar› ve fizyolojik hücre ölümü gibi isimlendirmelerin hatal› oldu¤unu ortaya koymaktad›r. Çünkü gen kontrollü hücre ölümlerinin hepsi apoptozis modeli ile aç›klanamayaca¤› gibi, sitotoksik T lenfositler ve radyasyonun yol açt›¤› patolojik süreçler sonras› da apoptozis geliflmektedir. Ayr›ca ayn› özellikteki hücrelerde ayn› zedeleyici ajan›n etkisiyle, farkl› apoptotik süreçler, hatta farkl› ölüm biçimleri görülebilmektedir. Bununla birlikte her iki hücre ölüm biçiminde benzer morfolojilerin görülebilmesi, her iki olay› tetikleyen ajan›n ortak olabilece¤ini ve zedelenmeye karfl› verilen erken dönemdeki hücresel yan›t›n birbiri ile çak›flt›¤›n› göstermektedir. Buna karfl›n zedelenmenin süresine, yerine ve zedeleyici Resim 6. Fibrinoid nekroz. Damar duvar›nda pembe, amorf madde izlenmektedir (H&E, x200). nekrozu ile sonuçlanan koroner iskemi nedeniyle ölmekte, bunun yan›s›ra hergün organizmam›zda milyarlarca hemopoetik hücre, gastrointestinal mukoza hücresi ve derideki epidermis hücreleri baflka bir ölüm modeli olan apoptozis ile ortadan kalkmaktad›r. Apoptozis ya da programl› hücre ölümününün tan›mlanmas› ile ilgili tarihsel süreç, ilk kez 1885 y›l›nda Fleming taraf›ndan ortaya at›lan kromatolizis kavram› ile bafllam›flt›r (Tablo 2). Kromatoliz terimi sonraki y›llarda özellikle embriyologlar taraf›ndan s›kça kullan›lm›flt›r. Ancak 1950’ lilerin sonlar›na do¤ru lizozomlar›n ve 1960’l› y›llara gelindi¤inde de serbest radikallerin keflfedilmesi ile hücre intihar› kavram› ortaya ç›km›flt›r. Bu olaylar› 1970’ li y›llarda apoptozis ya da programl› hücre ölümü kavram›n›n ortaya at›lmas› takip etmifltir. Apoptozis ile ilgili ilk önemli çal›flma 1972 y›l›nda Kerr taraf›ndan yap›lm›flt›r. Bu çal›flmada Kerr, karaci¤erde atrofi geliflmesini çal›fl›rken, hücrelerin farkl› bir morfoloji gösterdikten sonra ortadan kalkt›¤›n› gözlemifltir. Kerr bu olay› önceleri büzüflme nekrozu, bir y›l sonra da apoptozis olarak isimlendirmifl ve bafll›ca morfolojik özellikleri tan›mlam›flt›r. 1984 y›l›nda Wyllie ve ark. apoptoziste görülen DNA k›r›klar›n›n jel elektroforezindeki karakteristik merdiven (ladder) paternini göstermifllerdir. 1990’lar›n ikinci ya- Tablo 2. Hücre ölümü ve apoptozisin tan›mlanmas› ile ilgili tarihsel süreç Araflt›rmac› R. Virchow C. Weigert, J. Cornheim E. Klebs W. Flemming H. Schamus, E. Albert M. Jacoby G Majno J. Kerr, A. Wyllie Y›l 1858 1877 1879 1885 1890 1900 1960 1972 Tan›mlanan Kavram Nekrobiosis, dejenerasyon Koagülatif nekroz Karyolizis, karyoreksis Kromatolizis, mitoz Piknoz Otoliz Proteoliz, hücre intihar› Apoptozis