16 Hücresel Adaptasyonlar, Hücre Zedelenmesi ve Hücre Ölümü adaptör proteinler için ba¤lanma yerleri oluflturmas›na yol açar. Bu ön-kaspazlar›n düflük düzeydeki enzimatik aktivasyonu en sonunda toplanan gruptan bir proteinin bölünmesine ve aktivasyonuna daha sonra h›zl› bir kaspaz aktivasyon dizgesinin bafllamas›na yol açar. ‹ntrinsik (Mitokondrial) Yolak Mitokondrial geçirgenlik artar ve pro-apoptotik moleküller sitoplazmaya sal›n›r; ölüm reseptörleri görev almaz. Bcl-2 ailesinin 20’den fazla proteini normalde apoptoz düzenlenmesinde fonksiyon görür; Bcl-2 ve Bcl-x iki ana antiapoptotik proteindir. Hücreler yaflam sinyallerinden yoksun kald›klar›nda veya strese maruz kald›klar›nda, Bcl-2 ve Bcl-x mitokondrial membrandan kaybedilir ve yerlerini ailenin pro-apoptotik üyeleri al›r (örn., Bak, Bax ve Bim). Bcl2/Bcl-x düzeylerinin azalmas› ile mitokondrial membran geçirgenli¤i artar ve kaspazlar› aktive edebilen birçok protein d›flar› s›zar. Örne¤in, serbest kalan sitokrom-c Apaf-1 proteinine (apoptoz aktive edici faktör-1) ba¤lan›r ve oluflan kompleks kaspaz-9 aktivasyonunu tetikler. ‹ntrinsik yola¤›n temelinde mitokondrial geçirgenli¤i düzenleyen pro-apoptotik ve koruyucu moleküllerin dengesi yatmaktad›r. Uygulama Yola¤› Uygulama faz›n› gerçeklefltiren proteolitik kaspazlar canl› türleri aras›nda büyük oranda korunmufltur: Caspase (kaspaz, ç.n.) terimindeki “c” harfi bir aktif bölge cysteine (sistein, ç.n.)‘i temsil ederken, “aspaz” aspartik asit art›klar›ndan hemen sonra bölebilme yetene¤ini tan›mlamaktad›r. Kaspazlar apoptoz s›ras›nda aktive olduklar› s›raya göre iki temel gruba -bafllat›c› ve uygulay›c›- ayr›l›r. Bafllat›c› kaspazlar kaspaz-8 ve kaspaz-9‘u içerir; aralar›nda kaspaz-3 ve kaspaz-6’n›n da bulundu¤u birçok kaspaz uygulay›c› olarak görev al›r. Kaspazlar inaktif proenzimler halinde bulunur ve aktive edici bir bölünme iflleminden geçmeleri gerekir; bölünme bölgeleri di¤er kaspazlar taraf›ndan veya otokatalitik olarak hidrolize edilebilir. Bafllat›c› kaspaz bir kez aktive olduktan sonra, di¤er kaspazlar›n h›zl› ve s›ral› aktivasyonu ile ölüm program› harekete geçer. Uygulay›c› kaspazlar pek çok hücre komponenti üzerinde etkilerini gösterir; hücre iskeleti ve nükleer matriks proteinlerini parçalayarak hücre iskeletinin bozulmas›na ve nükleus y›k›m›na yol açarlar. Nükleusta kaspazlar transkripsiyonda, DNA replikasyonunda ve DNA onar›m›nda rol alan proteinleri parçalar; özellikle kaspaz-3 karakteristik internükleozomal DNA bölünmesine yol açan sitoplazmik bir DNAaz enzimini aktive eder. Apoptoz Örnekleri (s. 31) Büyüme Faktörü Yoksunlu¤u Büyüme faktörü yoksunlu¤u ilgili hormondan yoksun kalan hormon-duyarl› hücreleri, antijenler veya sitokinler taraf›ndan uyar›lmayan lenfositleri ve “sinir büyüme faktörü”nden yoksun kalan nöronlar› etkiler. Apoptoz, Bcl ailesinin pro-apoptotik üyelerinin anti-apoptotik üyelerine göre relatif fazlal›¤›na ba¤l› olarak intrinsik (mitokondrial) yolak taraf›ndan tetiklenir. DNA Hasar› Radyasyon veya kemoterapötik ajanlar DNA hasar› ile tetiklenen mekanizmalar üzerinden apoptozu uyar›r. DNA hasarland›¤› zaman p53 tümör bask›la-