bulunan gende oluflan mutasyon sonucunda, ge-
nin aktif duruma gelmesidir. Proto-onkogenlerin
onkogene dönüflmesinde ikinci mekanizma, "gen
amplifikasyonudur". Gen amplifikasyonu genelde
kromozomal bölünme s>ras>nda ortaya ç>kan hata-
lar sonucunda gerçekleflmekte ve ortaya ç>kan çok
say>da DNA örne¤i, hücre içinde çok say>da mRNA
transkripsiyonu ve sonucunda yüksek oranda
protein sentezlenmesine neden olmaktad>r. Üçün-
cü mekanizma ise kromozomal translokasyonlar
sonucunda kromozomal yap>n>n yeniden yap>lan-
d>r>lmas> fleklinde oluflmaktad>r. Böylece inaktif
özellikte bulunan gen, etkin hale gelmektedir. So-
nuç olarak onkogenler etkinlefltirildiklerinde kon-
trolsüz biçimde hücresel ço¤almadan sorumlu
olurlar. Yani onkogenler hücrelerin ço¤almas> yö-
nünde uyar>c> etkiye sahiptirler ve tümör doku-
sunda ya aktif halde bulunurlar ya da anormal bi-
çimde eksprese edilirler. Neoplastik transformas-
yonun ortaya ç>kmas> için genellikle çok say>da
onkogen ekspresyonu gereklidir.
ler, büyüme faktörleri ya da bunlar>n reseptörleri
olabilirler. Di¤er bir yönden, bu onkoproteinler
hücre yüzeyinden sinyalleri sitoplazmaya tafl>yan
veya çekirdek içinde bu sinyaller sonucunda orta-
ya ç>kan genetik cevab> düzenleyen görevlere sahip
olabilirler. Bir di¤er bölümü ise hücre çekirde¤in-
de etkili proteinlerin yap>m>ndan sorumludurlar.
Böylelikle onkogen ürünü olan hücre çekirdi¤inde-
ki proteinler di¤er genleri aktive eden transkripsi-
yon faktörü olarak etkilerini gösterebilirler. Pek
çok kanser türünün geliflimi ile iliflkili en az bir
onkogen vard>r. Bu onkogenlerin ürünü olan pro-
teinlerin ço¤u, normalde var olan proteinlerin
anormal flekilleridir ve fonksiyonlar> denetim me-
kanizmalar>nca kontrol edilememektedir. Bütün
bu genetik de¤iflikliklerin sonucu olarak hücre
siklusu normal düzenini kaybetmekte ve sonuçta
neoplastik transformasyon ortaya ç>kmaktad>r.
tirler. Hücre siklüsunun kontrolü ve genetik hasa-
r>n tamir yollar>n>n denetlenmesi tümör bask>lay>-
c> genlerin düzgün biçimde çal>flmas> ile gerçekle-
flir. Farkl> genetik olaylar bu genlerin fonksiyonla-
r>n> aksatt>¤>nda ya da tümüyle ortadan kald>rd>-
¤>nda kontrol d>fl> hücresel fonksiyonlar ve ço¤al-
ma meydana gelip, karsinogenez için uygun koflul-
lar ortaya ç>km>fl olur. Bugüne kadar izole edilmifl
olan tümör bask>lay>c> genler aras>nda en önemli-
(WT-1), von Hippel Lindau (VHL) geni, DCC, ACC,
NM-23 ve pigINK4A (CDKN2/MTSl)'dir.
otid'te ve 5-8. eksonlar aras>ndaki bölümde ortaya
ç>kar. Normal protein bir transkripsiyon faktörü
olarak görev yapar ve siklin ba¤>ml> kinaz (CDK)
inhibitörü olan p21
ri geç Gl safhas>nda tutmakt>r. Bunun d>fl>nda
GADD45 gibi DNA tamir genlerini de aktive eder.
Ancak mutasyonlar sonucu sentez edilen anormal
p53 proteini normaline göre çok daha uzun ömür-
lüdür ve fonksiyonlar> normal de¤ildir. Ortamda
afl>r> miktarda biriken anormal p53 proteini k>sa
ömürlü normal p53 ile kompleksler oluflturarak
onun da fonksiyonlar>n> engeller. Böylece, ilk mu-
tasyon resesif olmas>na karfl>n sonuçta dominan
bir genetik özellik göstermifl olur. Benzer flekilde,
13. kromozom üzerinde yer alan Rbl geninde orta-
ya ç>kan mutasyonlar hücre siklusu kontrolunun
kayb> ile sonuçlan>r. Rb proteini, hücrelerde Gl/S
geçifl aflamas>nda anahtar role sahip düzenleyici
bir görev yapmaktad>r. Gl safhas>nda hipofosforili-
ze halde olup büyümeyi önleyici etkiye sahiptir.
Uygun mitojenlerin varl>¤>nda Rb proteini fosforili-
ze olarak, kontrol noktas>ndan geçifli sa¤lar. Baz>
koflullarda Rb protein ailesinin di¤er üyeleri (pl07,
pl30) Rb yoklu¤unda, onun görevlerini üstlenebi-
lirler. Mutasyonlar>n yan>s>ra hem p53 hem de
Rb'de allelik kay>p (genlerden birinin tamamen
kayb>) ortaya ç>kabilir.
DNA amplifikasyonlar>, düzenleyici genetik bölge-
lerin kayb>, nokta mutasyonlar, kromozomal
translokasyon, yeniden düzenlenme veya deles-
yonlar ile insersiyonel mutagenezis (retroviral
transdüksiyon) say>labilir. Bugünkü bilgilerimizin
>fl>¤> alt>nda kanser hücresinde birden fazla ve bir-
birini izleyen genetik bilgi de¤iflikliklerinin ortaya
ç>k>fl> ve bunlar>n birikimi tümör oluflumunun
esas>n> teflkil etmektedir.
birçok sinyal ileti yola¤> tariflenmifltir. Bu yolakla-
r>n büyük bir k>sm>, embriyogenez ve fetal geliflim
aflamas>nda etkin olmakta ve organizman>n gelifli-
mi s>ras>nda, hücre bölünmesi ve apoptoz aras>nda
oldukça ince bir denge sa¤lamaktad>rlar. Her yo-
lakta, gelen sinyalin de¤erlendirildi¤i bir alg>lama