7 FERT‹L‹TE Bölüm 7.1. Fertilitenin S›n›rlar› Kutluk Oktay ve Amr M.A. Azim Çeviri: Dr. Hakan Yaral›, Dr. Ayfle Salt›k Üreme sa¤l›¤› alan›ndaki teknikler gün geçtikçe yenilenmektedir. On y›l önce imkans›z görünen fleylerin mümkün oldu¤u ve yüz y›ll›k dogmalar›n reddedildi¤i bir ça¤da yafl›yoruz. Dondurarak saklama (cryopreservation) teknolojileri sayesinde, özellikle t›bbi tedavilere ba¤l› olarak ortaya ç›kan infertilite ve erken over yetmezli¤i art›k kaç›n›lmaz sonuçlar olmaktan ç›km›flt›r. Oositlerin dondurularak saklanmas›nda flu anda elde edilen baflar›lar, t›bbi tedavilere ba¤l› over yetmezli¤i riski ile karfl› karfl›ya bulunan hastalarda kullan›labilecek veya oosit ba¤›fllanmas› için “yumurta bankalar›” oluflturulmas›n› sa¤layacak düzeylere ulaflm›flt›r. Ayr›ca, over dokusunun dondurularak saklanmas› ve naklinin, menopozu tersine çevirmeye ve fertiliteyi yeniden kazand›rmaya olanak sa¤layacak bir yol oldu¤u düflünülmektedir. Yak›n zamanda öne sürülmüfl olan ilgi çekici bir düflünce de insan kemik ili¤inde germ (üreme) kök hücrelerinin bulunmas›d›r. Kemik ili¤i ve periferik kan nakli sonras›, kemirgenlerin kemoterapi verilmifl overlerinde primordial folliküllerin ortaya ç›kt›¤› ve de insan kemik ili¤inde ve periferik kanda germ kök hücre markerlar›n›n bulundu¤u kan›tlanm›flt›r.(l) Bu teoriye göre, overler “ihtiyaç duyduklar›nda” kemik ili¤indeki germ kök hücrelere sinyal göndererek kan yoluyla yeni folliküller al›rlar. fiok edici ve over rezervinin do¤umdan önce belirlendi¤ine dair dogmalar›n aksi yönünde olan bu hipotezi destekleyen kan›tlar insan ve insan harici primatlarla yap›lan çal›flmalarda elde edilmifltir. Afla¤›daki vaka raporu da buna bir örnektir. GERM KÖK HÜCRES‹ H‹POTEZ‹N‹ DESTEKLEYEN B‹R OVER NAKL‹ OLGUSU Nüks Hodgkin lenfomas› olan 29 yafl›ndaki hastan›n overlerinden biri otolog hematopoietik kök hücre nakli uygulanmak üzere kemoterapi verilmesinden hemen önce al›narak donduruldu. Yüksek dozda alkilleyici ajan içeren kemoterapi hastan›n hemen menopoza girmesine neden oldu. Hasta 2,5 y›l boyunca menopozda kald› ve daha sonra over dokusu çözülerek alt abdominal bölgede cilt alt›na ileride anlat›lacak flekilde yerlefltirildi. Nakilden iki ay sonra hasta cilt alt›nda folliküllerde büyüme tespit etti ve spontan gebelik geliflti¤i belirlendi. Bu anormal gebeli¤in sonland›r›lmas›ndan 3 hafta sonra hasta greftinde büyüme tespit etti ve bir hafta sonra da spontan menstrüasyon görüldü. Sonraki siklusta ise LH art›fl› ile ovulasyon belirlendi, ayn› zamanda hastan›n greftinde folliküler büyüme tespit edildi. Bu dönemde cinsel iliflkide bulunan hasta gebe kald› ve sa¤l›kl› bir k›z bebek do¤urdu. Over nakli sonras› görülen bu gebeliklerin, kemoterapiden sonra nadiren di¤er overdeki düzelmeye ba¤l› ola- rak gelifltikleri teorik olarak mümkün olsa da, over naklinden sonraki 3 ay içinde iki gebelik görülmesi düflündürücüdür, ayr›ca bu hasta menopozda oldu¤u düflünülen 2.5 y›l boyunca gebe kalmam›flt›r. Kemoterapinin overde mevcut olan folliküllere de¤il de overin kemik ili¤inden germ kök hücreleri almas› yetene¤ine hasar vermifl olmas› mümkün müdür? K›s›rlaflt›r›c› kemoterapiden sonra over fonksiyonlar›ndaki düzelme, primordial folliküllerin yeniden üretilmesinin bir sonucu olabilir mi? Nakledilmifl olan over menopozal overin primordial follikül üretmesi için veya kemik ili¤inin bu overe germ kök hücreler sa¤lamas› için sinyaller gönderiyor olabilir mi? Bu mekanizman›n insanlarda ifllevsel olup olmad›¤›n› ve over nakilli gebeliklerden sorumlu olup olmad›¤›n› anlamak için ek laboratuar deneylerine ihtiyaç olsa da, 50 y›l önce insan ve insan d›fl› primatlar üzerinde yap›lan çal›flmalarda germ hücrelerinin yenilendi¤ine dair kan›tlar bulunmufltur. 1949’da, Schwartz ve arkadafllar› histolojik verilere dayanarak eriflkin overlerde oogenezin devam etti¤ini öne sürmüfllerdir.[2] Vermande van Eck [3] taraf›ndan yap›lm›fl bir çal›flma da insan d›fl› primatlar›n overlerinde primordial folliküllerin üretildi¤ini öne sürmüfltür. Bu çal›flmada, atrezinin h›z› ve atretik folliküllerin overlerden temizlenme h›z› dikkate al›nd›¤›nda, over rezervinin %90’›nm hayat›n ilk 2 y›l› içinde boflalaca¤› hesaplanm›flt›r. Bu çal›flmada kulan›lan maymunlar›n puberteye 4 yafl›nda girdikleri ve 20 y›l boyunca fertil kald›klar› göz önünde bulunduruldu¤unda, postnatal overlerde primordial follikül neo-oogenezinin büyük bir olas›l›kla devam etti¤i düflünülmektedir. Üreme sa¤l›¤› alan›n› heyecan verici bir gelecek beklemektedir ve yazar›n düflüncesine (KO) göre, önceden dogmalaflt›r›lm›fl kavramlar›n alternatif aç›klamalar› için zihnimizi aç›k tutarsak ilerleme sa¤layabiliriz. Buna bir örnek, 10 y›l önce flok edici olarak betimlenen laparoskopinin, Dr. Nezhat önderli¤inde standart tedavi yaklafl›m›na dönüflmüfl olmas›d›r. Afla¤›da anlat›lanlar, alan›m›z›n gelece¤inin nas›l olaca¤›na yönelik bir bak›fl aç›s› sa¤layacakt›r. OOS‹TLER‹N DONDURULARAK SAKLANMASI Oositlerin dondurularak saklanmas›, ilaç tedavisi veya cerrahiye ba¤l› olarak over fonksiyonlar›n› yitiren veya bünyesel olarak erken over yetmezli¤i riski alt›nda olan kad›nlardaki fertilitenin korunmas›n› sa¤lacak potansiyele sahiptir. Bu teknik ayr›ca embryonun dondurulmas› ile ilgili etik endifleleri ve yasal s›n›rland›rmalar› da ortadan kald›rmaktad›r. Oosit ba¤›fllanmas›n› daha pratik hale getirmek için bir oosit bankas› kurulabilir. Oosit bankac›l›¤› ayr›ca oosit rezervi ve kalitesindeki yafla ba¤l› azalma83