bir üreme hücresi serisinde kal>t>lan tek gende-
ki bir bozuklu¤un, kanserle sonuçlanan çok ba-
samakl> bir ifllemi bafllatabilme yetene¤ine sa-
hip oldu¤unu göstermektedir. Sporadik kanser-
lerde bu genlerin bir ço¤u mutasyona u¤ram>fl
olsa da bu kanserler klinik olarak belirgin bir
noktaya ulafl>ncaya kadar onlarca y>l geçer ve
bu yüzden bu mutasyonlar>n hangilerinin ma-
lign geliflimi bafllatt>¤>n> kesin olarak karar ver-
mek zordur. Ayr>ca, kal>tsal kanser sendromla-
r>n> aç>klamaya yarayan teoriler, malignenesi
geliflimi için bir proto-onkogen aktivasyonu ve-
ya bir tümör süpresör geninin her iki allelinin
de fonksiyonunun kayb> ya da apopitotik ifllem-
de düzenleme bozuklu¤u gibi fazla basite indir-
genmifltir. Tümör oluflumu, tümör hücre popü-
lasyonunda genetik de¤iflikliklerin tamamlan-
mas>n> içeren çok basamakl> bir ifllemdir (bkz,
fiek. 16-1). Malignensi geliflimi için gerekli ba-
samaklar tek bir do¤rusal yol izlemeyebilir,
çünkü DNA tamirinde ya da genetik yap>n>n bü-
tünlü¤ün korunmas>ndaki bozukluklardan kay-
naklanan, tümör geliflimi ve evrimi boyunca de-
¤iflik malign alt gruplara da¤>lan farkl> genetik
de¤ifliklikleri içerir.
özelliklerinden olup, özellikle tümör gelifliminin
daha geç ve daha malign ya da invaziv safhala-
r>nda izlenir. Bu tür sitogenetik de¤iflikliklerin
bize kanserin gelifliminin önemli bir parças> ol-
du¤unu, kromozom kararl>l>¤>n>n ve bütünlü¤ü-
nün korunmas>nda ve düzgün mitotik ayr>m> te-
min etmede önemli genlerdeki bozukluklar ol-
du¤unu göstermektedir.
p>lm>flt>r; çünkü tümör hücrelerinin ancak stan-
dart metodlarla kültürleri ve karyotiplemeleri
yap>labiliyordu. Örne¤in, Philadelphia kromo-
zomlu (9;22) KML; kronik faz>ndan fliddetli, ya-
flam> tehdit eden blast krizine dönüflürken bir-
çok ek sitogenetik anomaliler oluflabilir ve bun-
lar (9;22) translokasyon kromozomunun ikinci
kopyas> ya da 17 q'nun izokromozomu gibi say>-
sal ve yap>sal de¤ifliklikleri içerir.
mör hücrelerini karyotipleme için ço¤altmalar>-
na gerek kalmadan tümör dokular>ndaki genom
ve kromozom mutasyonlar>n> analiz etmelerini
sa¤lam>flt>r. Tümör hücreleri karyotiplenebildi-
¤i zaman, spektral karyotyping (bkz, Bölüm 4
ve 9), bantlama yöntemiyle daha önceden yap>-
gözlenen anomalilerden daha fazlas>n> görme-
mizi olanak tan>m>flt>r (bkz, fiek. 9-5, renkli
alan). Bütün kanserlerde çok genifl spektrumlu
anomaliler görülebilmektedir. Baz> anomaliler
tümör örneklerinde ara s>ra görülebilir ya da te-
sadüfen izlenen de¤ifliklikler olup; baz>lar> ayn>
histolojik tipe sahip kanserlerde tekrarlay>c> bir
biçimde görülürler. Bu bulguda, mutasyonlar>n
malignensi evriminde önemli oldu¤unu göster-
mektedir. Bir kanserin sadece metastazlar>nda
di¤er de¤ifliklikler bulunmas>na ra¤men, oriji-
nal primer tümörde bulunmayabilir. Kanser
araflt>rmalar>n>n bir di¤er odakland>¤> alanda,
bir ço¤unun proto-ontogenler ya da tümör süp-
resör genlerle alakal> oldu¤u bilinen ve proto-
ontogen ekspresyonunu artt>ran ya da tümör
süpresör gen allellerinin kayb>na neden olan bu
anomalilerin sitogenetik ve moleküler tan>mla-
mas>d>r.
olarak birçok kanserde görülen bir di¤er sitoge-
netik de¤ifliklikte, bir hücrede bulunan genomun
bir parças>n>n birçok kopyas>n>n var olmas> ola-
rak bilinen "gen amplifikasyonu" dur. Gen amp-
lifikasyonu, nöroblastoma, bafl-boyun yass> hüc-
reli kanseri, kolorektal kanser ve beyinde ma-
lign glioblastoma gibi birçok kanserde s>k görü-
lür. DNA'n>n amplifiye olmufl parçalar>, CGH ile
kolayl>kla saptan>r ve rutin kromozom analizle-
rinde iki tip de¤ifliklik; normal olarak bantlan-
mayan ve belirli DNA parças>n>n çok say>da
amplifiye olmufl kopyalar>n> içeren d
te
stta
ve HSR' lerin nas>l ve niçin olufltu¤u tam olarak
anlafl>lamam>flt>r; ancak bu amplifiye bölgelerin
hücre büyümesini uyaran ya da apopitozu dur-
duran ya da her ikisine de neden olan; myc, ras,
EGF reseptörünü kodlayan genler gibi proto-
onkogenlerin fazladan kopyalar>n> içerdi¤i bilin-
mektedir. Örne¤in; n-myc' i kodlayan
seri nöroblastomunda prognozun önemli bir kli-
nik göstergesidir.
olup, agresif tedaviye ra¤men ileri evreli hasta-
lar>n sadece %30'u 3 y>l boyunca yaflamlar>n>
sürdürebilmifllerdir. Bunun aksine,
dece %4' ünde bulunup, 3 y>ll>k yaflam %90 ola-
rak izlenmektedir. Kemoterapötik ajanlar>n he-
defleri olan kodlayan genlerdeki amplifikasyon-
lar, daha önceden kemoterapi ile tedavi edilen
hastalardaki ilaç direncinin geliflmesinde bir
mekanizma olabilece¤i vurgulanmaktad>r.