s>ndaki dengesizlik nedeniyle oluflur. Prolifere
olan hücreler, hücre siklusuna girer ve mitoza
u¤rarlar; programlanm>fl hücre ölümü nedeniy-
le oluflan hücresel yok olufl ise, normal bir ifllem
olan DNA fragmanlar>n>n bir dokudan uzaklafl-
t>r>lmas>d>r ve apopitozis olarak adland>r>lan
hücresel ölüm fleklinde gerçekleflir (fiek. 16-1).
eden çok çeflitli genler bulunmaktad>r. Son y>l-
larda yap>lan yo¤un araflt>rmalar
rin mutasyonlar>n>n kanserden sorumlu oldu-
¤unu göstermifltir. Birçok kanserde, mutasyon-
lar tek bir somatik hücrede oluflur ve daha son-
ra bölünerek kanser geliflimine yol açarlar. Da-
ha nadir tipi ise herediter kanser sendromunda
izlenmekte, kanserin bafllamas>na neden olan
mutasyonlar germline olarak aktar>lmakta ve
böylece vücudun tüm hücrelerinde yer almakta-
d>r. Mekanizmas> ne olursa olsun kanser bir kez
da ve DNA hasar>ndaki tamirden sorumlu hüc-
resel mekanizmalar> kodlayan genlerdeki mu-
tasyonlar kümülatif olarak bir at>fl göstererek
kanseri yayg>nlaflt>r>r. Neoplastik hücrelerin
orijinal klonu, her biri birbirinden farkl> bir
grup mutasyonlar fleklinde; ancak birbirleri ile
üst üste çak>flan mutasyon tafl>yan, maligenen-
sinin çeflitli derecelerinin alt gruplar> içerisinde
geliflebilir. Tüm bu olaylar zinciri, en iyi flekilde
kolon kanserinde gösterilebilmesine ve di¤er
kanser türlerinin hepsinde olmasa da baz>lar>n-
da yer almakta ve flematik olarak fiekil 16-1' de
gösterilmektedir. Önerilen bu model, bu bölüm
boyunca vurguland>¤> gibi, kanserdeki genetik
de¤iflikliklerin oynad>klar> rolleri göz önünde
bulundurulmas> için bir bütünlük sa¤lamakta-
d>r.
to
birlikte telomerazlar> kodlayan veya apopitozisi
bloke eden genlerde olabilirler. Onkogenler ge-
iliflkilidir. Örne¤in: DNA tamir defektli sporadik kanserler anormal tamiri olmaks>z>n geliflen kanserlere nazaran da-
ha az yayg>nd>r, fakat anormal DNA tamiri gerçekleflti¤inde bu döngünün malignensi ile sonuçlanmas>na yol açar.
artt>r>c> etkisi + ile gösterilirken, genlerin bask>lay>c> rolleri ile belirtilmifltir. Proto-onkogenlerin ürünleri, hücre bölünme-
sini ve proliferasyonunu (+) olarak etkiler. Baz> tümör süpresör genler, proto-onkogenin fonksiyonunu do¤rudan regüle eder-
ken; di¤erleri ise DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi s>ras>nda mutasyonlar ve genomun bütünlü¤ünün korunmas>yla in-
direkt olarak etki eder (caretakers). Antiapopitotik genin aktivasyonu hücrelerin afl>r> akümülasyonuna izin verirken; apopi-
tatik genlerin fonksiyon kayb>na benzer etki gösterir. Onkogenlerin ve antiapopitotik genlerin aktivasyonu dominantt>r ve yal-
n>zca tek bir mutant allele ihtiyaç duyarlar. Tümör süpresör genlerin etkisi ressesiftir; her iki alleli mutasyona u¤rad>¤>nda
ya da kayboldu¤unda, hücre büyümesi regüle edilmez ya da genomun bütünlü¤ü tehlikeye at>l>r. Proapopitotik genlerin kayb>;
her iki allelin birlikte kayb> veya bir allelde dominant negatif mutasyonu boyunca oluflabilir.
proliferasyonu
SRC
MLH1
Telomeraz
hücre ölümü