serlerde görülen en s>k genetik de¤iflikliklerden
birini oluflturur. TP53 gen mutasyonlar> ya da
TP53'ü içeren kromozom 17p (17p13.1) parças>-
n>n delesyonu ya da her ikisi s>kl>kla sporadik
kanser grubunda izlenir: meme, over, mesane,
serviks, özofagus, kolorektal, deri, akci¤er kan-
serleri, beyinde glioblastoma, osteojenik sarko-
ma ve hepatosellüler karsinom. Bir tümör süp-
resör gen olan p53'ün rolü,
lirtilmifltir.
kayesi olmayan meme veya over kanserli hasta-
lar>n çok küçük bir k>sm>nda izlenmifltir. Baz>
olgularda mutasyonlar yap>sald>r ancak belir-
gin bir aile hikayesi yoktur; di¤erlerinde yap>-
lan tümör analizlerinde,
likte normal allelde LOH (loss of heterozygosity)
gözlenmifltir. Comperative genome hybridizati-
on (bkz, bölüm 4), ayn> bayandan al>nan normal
meme dokusu ve tümör dokusunda LOH tara-
mas> aç>s>ndan oldukça güçlü bir metodtur.
LOH birçok kromozom bölgesinde, 1p, 3p, 11p,
13q, 16q ve 17p, bulunup; meme tümörü gelifli-
minde birçok genin önemli oldu¤u gösterilmifl-
tir. Kromozom 17p' deki TP53 geni d>fl>nda, he-
nüz di¤er genler bulunamam>flt>r.
flük olmas>n>n aksine, sporadik kolon kanserle-
rinde HNPCC ve FAP gibi ailevi kolon kanserin-
den sorumlu genlerin majör tutulumunu des-
olmayan insanlardaki adenomatöz poliplerin
%70' inin tümör gelifliminde iki vurufl modeli
(two-hit hypotesis), adenomda
normal dokuda bu kayb>n olmad>¤>n>n bulun-
mas>yla, desteklenmifltir. Geriye kalan %30' un-
da ise,
match tamir genlerinin birinin ya da daha faz-
las>n>n transkripsiyonel sessisli¤i veya mutas-
yonuyla iliflkisi olan RER+ fenotipini, belirgin
bir HNPCC aile hikayesi olmayan kiflilerdeki
sporadik kolon kanserinin %12' si kadar>nda
bulundu¤u bildirilmifltir.
lon kanserlerinde s>kl>kla izlenir.
bir genin ekspresyonunun kayb> kolorektal kan-
serlerin %70' inden fazlas>n> olufltururken; ayn>
zamanda bu gen sinir sisteminin normal gelifli-
minde aksonal yönde önemli olan moleküller
için bir reseptörü kodlar. Sporadik kolon kan-
serlerinin di¤er %15' inde, TGF
SMAD4 geninin mutasyona u¤rad>¤> gözlenmifl-
tir.
önemli olan bir di¤er olguda, birçok sporadik ko-
lon kanserlerinde RER+ fenotipini olmamas>d>r.
Bunun yerine, bu tümörlerde genelde çift zincir
k>r>k tamiri ya da mitoz s>ras>nda kromozomla-
r>n i¤ ipli¤i üzerinde s>ralanmas>n>n sa¤lanma-
s>na ait bozukluklar> gösteren kromozom ya da
genetik materyal mutasyonlar> vard>r. Bir önce-
ki jenerasyonda kromozom translokasyonlar>n-
da bozukluklar olmas>na ra¤men daha sonraki
jenerasyonda ortaya ç>kan anomaliler, ayr>lma-
ma (nondisjunction) ve anöploidiye neden olabi-
lir. Özet olarak, hücre bölünmesi ve büyümesini
bozacak birçok yol olup, birço¤u kuflkusuz keflfe-
dilmeyi beklemektedir.
birlikte oldu¤u veya olmad>¤>
¤inde bu döngünün malignensi ile sonuçlanmas>na yol açar. (Kinzler KW, Vogelstein B [1996]'dan al>nm>flt>r. Lessons from here-
ditary colorectal cancer. Cell 87:159,170.)
di¤er lokuslar>n mutasyonlar>
mutasyonu
kayb>
DCC tümör
süpresör gen
kayb>,
p53 tümör
süpresör gen
mozom
kay>plar>