flullar alt>nda, kolon epitel bütünlü¤ü bozul-
muflken ve hücre ço¤almas>na gerek yok iken,
protein kompleksi fleklinde bulunur.
APC' nin kayb>yla, serbest
mada ekspresyonu artm>fl olan
nu uyarm>fl olur.
oluflturan h
teren ve eriflkin yafllarda izlenen bir kolon kan-
seri olmas>na ra¤men, FAP' e nazaran daha
genç yaflta görülen ve adenomatöz poliplerin ol-
mad>¤> bir hastal>kt>r. Erkek heterozigotlar>n
yaflam boyu kolon kanseri gelifltirme riski yak-
lafl>k olarak % 90 iken; bayan heterozigotlarda
%70' e kadar kolon kanseri gelifltirme riski ve
yaklafl>k %40 kadar da endometrial kanser ge-
lifltirme riskine sahiptirler. Ayr>ca, %10-20 ora-
n>nda safra ya da idrar yolu ile over kanseri ge-
lifltirme riskleri vard>r.
rinden sorumlu olan befl farkl> DNA tamir gen-
lerinden birindeki mutasyona ba¤l> olarak, befl
benzer ailevi kanser sendromu oluflur
(HNPCC1-5) (bkz, Bölüm 6 ve 8). MLH1, MSH2,
PMSL1, PMSL2 ve MSH6 olarak bilinen bu
genlerin, iki komplementer DNA zinciri aras>n-
daki uygunsuzluklar> tamir etmekten sorumlu
enzimleri kodlayan bir grup mikrobik genle se-
kans benzerlikleri vard>r. Bu genlerin hepsi
farkl> ailelerde HNPCC için gösterilmifl olmas>-
rumlu tutulurlarken, di¤erleri sadece birkaç na-
dir hastada izlenmifl ve s>kl>kla daha düflük dü-
zeydeki uygunsuz tamir eksikli¤i ile iliflkili ol-
duklar> belirtilmifltir. HNPCC genleri, prototi-
pik olarak "caretaker" tümör süpresör genler-
dendir.
somatik hücredeki bir mutant allelin aktar>m>
ve di¤er normal alleldeki bir mutasyon ya da
inaktivasyonunu sonucu ortaya ç>kar. Hücresel
seviyede, bu genlerin birinin her iki allelinin ol-
mad>¤> hücrelerin en göze çarpan fenotipi, nok-
ta mutasyonlar>nda ya da; (dA)
içeren DNA segmentlerinin de¤iflkenli¤indeki
anormal art>flt>r (bkz, Bölüm 6). Mikrosatellit
DNA' n>n mismacth'lere özellikle duyarl> olduk-
lar>na inan>l>r; çünkü k>sa ard>fl>k DNA tekrar-
lar> sentezlenirken, template zincirde sentez-
lenmekte olan k>sm>n kaymas> daha kolay ol-
maktad>r. R
lerinin her iki kopyas>n>n da kaybedildi¤i hücre-
lerde iki kat daha fazla s>kl>kta görülmektedir.
RER+ fenotipi, bir kiflinin tümör DNA' s>nda 3,
4 veya daha fazla allelin mikrosatellite polimor-
fizmi fleklinde kolayl>kla görülebilir (fiek.16-4).
Mismacth tamir genlerinin her iki kopyas>n> da
kaybeden hücrelerin, genetik materyelindeki
basit tekrarlar içinde 100.000 mutasyon tafl>d>-
¤> varsay>lmaktad>r. Tekrar karas>zl>¤>ndan
kaynaklanan onkojenik mutasyonlar herhangi
bir say>daki gende oluflabilir; böyle genlerden en
az>ndan ikisi izole edilip karekterize edilmifltir.
Birincisi, APC geni olup normal fonksiyonu ve
FAP' ta ki rolü daha önce tan>mlanm>flt>r.
rinle bir kompleks oluflturur.
rin-treonin kinaz taraf>ndan fosforile edile-
rek degredasyona u¤ramas> için
da nükleusa girer ve
oluflumu
kinaz
ba¤lanmas>
akivasyonu