yarat>r. Bu durumda replikasyonunun her bir
döngüsünde, kesikli zincir kromozomun ve
k>s>mlar>nda replike olamaz, telomer bu yüzden
k>sal>r ve tekrar k>sal>r. Hücre bölünmesi
s>ras>nda telomerlerin korunmas> özel bir
ribonükleoprotein olan telomeraz enziminin
görevi olup; bu enzim telomerlerde repetetif
DNA'n>n eklenmesi için kendi RNA's>na tem-
plate oluflumunu sa¤lar. Farkl> türlerin telom-
erlerinde farkl> tekrarlar vard>r; insanda telom-
eraz, TTAGGG, bir hegzomerik DNA tekrar>
ilave eder. (fiekil 16-6)
rarlar> içerir. Geliflme s>ras>nda, telomeraz
fonksiyonu azal>r ve telomerler her bir hücre bö-
lünmesinde yaklafl>k olarak 35 bazl>k telomerik
tekrar DNA's>n> kaybederek k>sal>r. Yüzlerce
hücre bölünmesinden sonra kromozom uçlar>
hasarlan>r ve telomerler yak>nlar>na lokalize
olan genler delesyona u¤rayabilir. Hasar gör-
müfl DNA, asl>nda p53 ve Rb1 yollar> ile hücre
siklusunun G0 faz>na girer ve hücrelerin bölün-
mesinin durmas>na neden olur (bkz, aflag>daki
bölüm). Hücresel yafllanma olarak belirtilen bu
durum, (kültür ortam>nda normal hücrelerin
bölünme yetersizli¤i olan) telomeraz fonkisyon
kayb>n>n bir bulgusu olabilir.
mör hücrelerinin proliferasyon yetene¤inin art-
t>¤> baz> tümörlerde ortaya ç>kar. Baz> olgular-
da, telomeraz aktivitesinin ortaya ç>k>fl> kromo-
zom veya genom mutasyonlar>n>n sonucuyla
oluflup; di¤erlerinde telomeraz MYC
taraf>ndan ekspresyonu de¤iflmifl baz> genlerin
yaln>zca birisi olabilir. Her iki olguda, telome-
raz aktivitesinin ortaya ç>k>fl> flüpheli kanseröz
lezyonlarda biyopsi veya i¤ne aspirasyonuyla el-
de edilen hücrelerde kanserin tan>s> için kulla-
n>lmaktad>r. Daha önemlisi, artm>fl hücresel
profilerasyonda telomeraz>n rolü, kanser teda-
visi için telomeraz inhibisyonunun yeni bir
önemli potansiyel hedef olabildi¤ini gösterir.
fonksiyon kazand>ran mutasyonlar yoluyla ya
da genin bir allelinin artm>fl veya uygun olma-
yan ekspresyonuyla kanser oluflumunu sa¤lar-
larken; genin her iki allelininin fonksiyonunun
yitirmesi gibi farkl> bir mekanizma ile malig-
nensiye neden olan mutasyonlar>n izlendi¤i da-
ha pek çok gen vard>r. Bu genler ttü
sö
ya hücre-hücre temas> ile büyümenin engellen-
mesinde do¤rudan yer almalar> aç>s>ndan ger-
çekten tümör süpresörleri olup; bu tip tümör
süpresörler, hücre büyümesini do¤rudan do¤ru-
ya düzenlediklerinden b
mir etmede ve genomik bütünlü¤ü sürdürmede
yer ald>klar>ndan k
kromozom k>r>klar>nda yer alan genlerin her iki
alelinin kaybolmas>, ikinci bir mutasyonun pro-
to-onkogenlerde ya da di¤er tümör süpresör
genlerde gerçekleflmesiyle birlikte, kanser olu-
flumuna dolayl> bir flekilde yol açar. Pek çok tü-
mör süpresör gen ürünü izole edilmifl ve karak-
terize edilmifltir (Tablo 16-4). Tümör süpresör
genler ve gen ürünleri kansere karfl> do¤al bir
koruyucu özellik gösterdiklerinden onlar> anla-
yabilmek, kansere karfl> tedavi metodlar>n>n ge-
liflmesi için bir umut olacakt>r.
yol açt>¤>; baz> herediter kanser formlar>nda bir
germline mutasyon için heterozigot olan bir ki-
flinin ikinci bir somatik mutasyona u¤ramas>y-
la, yani tümör süpresör gende fonksiyon kayb>
oluflturan mutasyon için homozigot olmas>yla
tümör geliflti¤i, ilk kez 1960' l> y>llarda öne sü-
rülmüfltür. Tümör süpresör genlerin iki alelinin
kayb> pek çok sporadik kanserin patogenezinde
de önemli rol oynarlar, bu durumda ayn> hücre-
de iki somatik olay>n oluflmas>yla her iki allel
inaktif hale getirilirler. Bu ""ççiifftt v
rediter, hem de sporadik formlar>nda nas>l olufl-
tu¤unu aç>klamak için kullan>lm>flt>r; ancak gü-
nümüzde de ailesel polipozis koli, ailesel meme
kanseri, nörofibromatozis tip 1 (NF1), herediter
nonpolipozis kolon karsinomu ve ailesel kanser-
lerin nadir bir formu olan Li-Fraumeni sendro-
mu gibi pek çok ailesel kanserler için önemli bir
model olarak kabul edilmektedir. Bu hastal>lar-
da otozomal dominant geçifl hakim olmas>na
ra¤men, tümör geliflimi için sorumlu tümör süp-
resör genin iki kopyas>n>n da fonksiyon kayb>
gerekmektedir. Bu görünen paradoksun aç>k-
lanmas> flu flekildedir: Bir mutasyon için hetero-
zigot olan hücreler tek bir fonksiyonel tümör
süpresör kopyas>na halen sahip olup, bu da on-
lar>n normal hücresel fenotipini sa¤lamada ye-
terlidir; bununla birlikte, bir kopyas> herediter
olarak zaten mutasyona u¤ray>p gelmiflse, di¤er
normal allelin fonksiyonunun bir flekilde sonra-
dan kaybolmas> tümörü süprese etme yetene¤i-
ni ortadan kald>rm>fl olur. Bu ikinci vurufl; ge-
nellikle somatik bir mutasyon olmas>na ra¤-
men, baz> kanser hücrelerinde izlenen transk-
ripsiyonel suskunluk (trancriptional slincing)'