me, tümörün kanlanmas>n> artt>rma ve apopitozu
engelleme gibi mekanizmalarla malign transfor-
masyonu gerçeklefltirmektedir. Tümör süpressör
genler ise adlar>ndan da anlafl>laca¤> gibi hücre
büyümesini regüle ederek tümör geliflimini engel-
leyen genlerdir. Tümör süpressör genler taraf>n-
dan kodlanan proteinlerin
mesine ve defektif apopitozise neden olmaktad>r.
6) ve onkogenler ile tümör süpressör genler di¤er
genlere nazaran daha fazla mutasyona u¤ramaya
meyilli de¤illerdir. Kanserdeki mutasyonlar> di-
¤er mutasyonlardan farkl> yapan, mutasyonlarla
güçlü bir flekilde hücresel proliferasyon ve uzun
hücresel yaflamd>r. Kanser hücresi fenotipik ola-
rak kontrolsüz ve afl>r> proliferasyon özelli¤ine
sahip olarak adland>r>l>rken, tek bir mutant hüc-
re yaflam>-tehdit eden bir hastal>k geliflimine yol
açmaktad>r. Bunun aksi bir flekilde, hücre kay>p-
lar>n>n organ veya dokudaki sa¤l>kl> hücreler ta-
raf>ndan maskelenmesi nedeniyle; mutasyonlar
hücrenin fonksiyon kayb>na ya da ölümüne neden
olmalar>na ra¤men herhangi bir fenotipik etki
oluflturmayabilirler.
da genel popülasyona göre daha yüksek bir insi-
dansa sahiptir. Kanserin ailevi formlar>n>n bir
ço¤u yaklafl>k olarak 50 mendelyen kal>t>m göste-
ren hastal>kta yer al>r ( Tablo16-1); bu da, tek bir
gendeki baz> mutasyonlar>n hastal>¤>n ortaya ç>-
k>fl>na neden olan faktör olabilece¤ini göstermek-
tedir. Yap>lan genifl epidemiyolojik çal>flmalar,
baz> ailelerde belirgin bir mendelyen kal>t>m göz-
lenmemesine ra¤men bu ailelerde ortalaman>n
üstünde bir kanser riskine sahip olduklar>n> gös-
termifllerdir. Örne¤in, hastalar>n birinci-derecede
yak>nlar> aras>nda iki-üç kat artm>fl kanser insi-
dans>n>n gözlenmifl olmas>, baz> kanserlerin ge-
netik ve çevresel faktörlerin her ikisiyle birlikte
sonuçlanan kompleks özellikler tafl>d>¤>n> göster-
mektedir (bkz, Bölüm 15). Sonuç olarak, bir has-
tan>n birinci-derece veya ikinci-derece yak>nla-
r>nda ailevi kanser öyküsü, klinisyende bu hasta-
da artm>fl kanser riski flüphesini uyand>rmal>d>r.
yüzde beflinden daha az>n> oluflturmalar>na ra¤-
men, bu hastal>klar için genetik yap>n>n tan>m-
lanmas>, hem bu ailelerde klinik yaklafl>m hem
de genel anlamda kanseri tan>mam>z aç>s>ndan
önem tafl>maktad>r. Birincisi, s>kl>kla tek bir gen-
deki mutasyonlar nedeniyle güçlü bir herediter
predispozisyonu olan bireylerin yak>nlar>na, test-
rol ve tedavi sa¤lamak için, çeflitli testler ve gene-
tik dan>flma önerilebilir.
hastal>klarda oldu¤u gibi, hastal>klar>n herediter
formlar>n>n anlafl>lmas> nadir görülen herediter
formlar>n>n hastal>k mekanizmalar>n>n ayd>nla-
t>lmas>n> sa¤larlar. E¤er, mutasyonlar>n bir gru-
bu, malignensinin geliflimi için gerekliyse (bkz,
fiekil 16-1), kritik olan genlerin herhangi birinde
kal>t>lan mutasyon tafl>y>c>lar>n>n predispozisy-
onu için önemli bir etkiye sahip olaca¤> bek-
lenebilir ve tüm kanserlerin önemli bir
k>sm>ndan sorumlu tutulurlar. Baz> genlerin
tafl>y>c>lar> kanserin büyük bir k>sm> için önem-
lidir; bu da "ailevi" olarak tan>mlan>r.
anormal stimülasyonunda, fonksiyon veya eksp-
resyon de¤iflimiyle sonuçlanan mutant bir gendir.
Aktive edici mutasyon, onkogenin kendisinde,
onun regülatuar elementlerinde ya da onkogen
ürününün regüle edilemeyen fonksiyonuna veya
artm>fl ekspresyonuna neden olan onkogenin ge-
nomik kopya say>s>ndad>r. Onkogenler, hücresel
seviyede dominant etkiye sahiptirler; yani aktive
edildiklerinde veya ekspresyonunlar> artt>¤>nda,
tek bir mutant allel bir hücreyi normalden ma-
lign fenotipe dönüfltürmeye yetebilirler.
daha s>k görülen A varyant>, yüksek oranda ti-
roidin medüller karsinomu (tiroidin parafollikü-
ler hücrelerinin tirokalsitonin üreten tümörü),
s>kl>kla feokromasitoma veya benign paratroid
adenomalar>yla karekterize olan otozomal do-
minant geçifl gösteren bir hastal>kt>r. Daha na-
dir görülen tip B varyant>nda ise MEN2B,
MEN2A' da görülen tümörlere ilave olarak, has-
talarda a¤>z ve duda¤>n yüzeyel mukozalar>n-
daki sinirlerde kal>nlaflmalar ve nöromalar ola-
rak bilinen benign nöral tümörler izlenmekte-
dir. MEN2 için sorumlu olan mutasyonlar
ve olan büyüme faktörü (gdnf) ve neurturin li-
gantlar> için tirozin kinaz reseptörünü kodla-
yan, ayn> zamanda Hirschprung hastal>¤>nda
da izlenen bir gendir (bkz, Bölüm 15). Tirozin
kinaz reseptörleri, dimerizasyon gibi yap>sal de-
¤ifliklikler oluflturarak reseptörün liganda ba¤-
lanmas>n> sa¤layarak eksternal sinyal olufltu-
rurlar. Reseptörlerdeki yap>sal de¤ifliklik, di¤er
hücresel proteinlerin fosforilasyonuyla intren-
sek kinazlar> aktive eder; böylece protein-prote-