478 B Ö L Ü M 12 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler Mantle hücreli lenfoma Siklin D1 translokasyonu Burkitt lenfoma MYC translokasyonları Pek çok örnek (örn. ALL’de CDKN2A kaybı) Hodgkin lenfoma PD-1 ligand gen amplifikasyonu Sürekli çoğalma sinyali Büyümeyi inhibe eden sinyallere duyarsızlık Hücresel enerji düzenlemelerinin bozulması İmmun destrüksiyondan kaçış Foliküler lenfoma BCL2 translokasyonu Apoptozdan kaçış Replikatif ölümsüzlük potansiyeli ALL lineage-spesifik transkripsiyon faktörlerinde mutasyonlar Genomik instabilite Anjiogenezin indüklenmesi İnvazyon ve metastazın aktivasyonu Tümör destekleyici inflamasyon Germinal merkez B hücreli lenfomaları Sınıf değiştirme, somatik hipermutasyon Marjinal zon lenfoma Antijen bağımlılığı Lenfoid hücrelerin intrensek invaze etme ve dolaşma yeteneği nedeniyle nispeten önemsiz Resim 12.25 Kansere özgü mekanizmaların belli lenfoid neoplazilerle örneklendirilmesi. Lenfoid malignitelerde, Burkitt lenfomadaki MYC disregülasyonu (Warburg metabolizmasına ve hızlı hücre çoğalmasına neden olur); foliküler lenfomadaki BCL2 disregülasyonu (apoptoza dirence neden olur); Hodgkin lenfomadaki PD-1 ligandı gen amplifikasyonu (konak immunitesinden kaçışı sağlar); hücre siklusu kontrolünde kayba neden olan olaylar (mantle hücreli lenfomada siklin D1 yeniden düzenlenmeleri ve akut lenfoblastik lösemide [ALL] CDKN2A geni kaybı); özellikle ALL’deki diferansiasyonu bloke eden ve “lösemi kök hücresi”ne kendi kendini yenileme özelliği kazandıranlar gibi çeşitli transkripsiyon faktörü mutasyonları ve marjinal zon lenfomadaki kronik immun uyarı gibi bazı en iyi karakterize edilmiş patojenik mekanizmalar burada özetlenmiştir. Aksine, lenfoid hücreler normal olarak tüm vücutta dolaştıkları için, lenfoid malignitelerde anjiyogenezi arttıran ya da invazyon ve metastazı aktive eden değişiklikler için nispeten az selektif baskı vardır. Mantle Hücreli Lenfoma • Matür B hücrelerinin bu tümörü genellikle lenf nodları, kemik iliği ve gastrointestinal kanal gibi ekstranodal bölgelerin tutulumu ile giden ileri evre bir hastalık olarak kendini gösterir • Hücre siklusunun ilerlemesinde düzenleyici rol oynayan siklin D1’in aşırı ekspresyonu ile sonuçlanan (11;14) translokasyonu ile ilişkilidir • Hemen daima MYC proto-onkogenini ilgilendiren translokasyonlarla ilişkilidir • Tümör hücreleri sıklıkla Epstein-Barr virüsü (EBV) ile latent olarak enfektedir Multipl Myelom • Sıklıkla patolojik kırıklara ve hiperkalsemiye yol açan multipl litik kemik lezyonlarıyla kendini gösteren plazma hücresi tümörüdür • Neoplastik plazma hücreleri normal hümoral bağışıklığı baskılar ve nefrotoksik olan parsiyel immunglobülinler (Bence Jones proteinleri) salgılarlar Ekstranodal Marjinal Zon Lenfoma • Otoimmunite ya da enfeksiyondan (örn. H. pylori) kaynaklanan kronik inflamasyon olan ekstranodal bölgelerin matür B hücreli tümörüdür • Uzun süre lokalize kalır ve inflamatuar uyaran ortadan kalkınca regrese olabilir Hodgkin Lenfoma • Çoğunlukla reaktif lenfositler, makrofajlar ve stromal hücrelerden oluşan sıra dışı bir B hücre tümörüdür • Malign RS hücreleri ise tümör kitlesinin küçük bir kısmını oluşturur Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma • Büyük hücre morfolojisine ve agresif klinik davranışa sahip heterojen bir grup matür B hücresi tümörleri olup, en sık görülen lenfoma tipidir • Tümörle ilişkili BCL6 geninde yeniden düzenlenmeler ya da mutasyonlar belirlenmiştir. Üçte birinde BCL2 ile ilişkili (14;18) translokasyonu mevcuttur Miyeloid Neoplaziler Miyeloid neoplaziler hematopoetik öncüllerden kaynaklanırlar ve tipik olarak normal kemik iliğini tutan ve kemik iliği hücrelerinin yerini alan proliferasyonlara neden olurlar. Miyeloid neoplaziler üç ana kategoride toplanırlar: • Akut miyeloid lösemide (AML), neoplastik hücreler miyeloid hücre gelişiminin erken bir evresinde kalmıştır. Burkitt Lenfoma • Son derece agresif olan bu matür B hücreli tümör genellikle ekstranodal bölgelerden kaynaklanır