Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 251 solunum yollarını ve pankreas duktuslarını tıkayan anormal yapışkan mukus sekresyonlarına neden olur. Bu durum, hastalığın iki önemli klinik bulgusundan sorumludur: Tekrarlayıcı kronik pulmoner enfeksiyonlar ve pankreas yetmezliği. Ayrıca, ekzokrin ter bezleri yapısal olarak normal olmalarına (ve hastalığın seyri boyunca öyle kalmalarına) karşın, terde yüksek sodyum klorür düzeyi KF için sabit ve karakteristik bir biyokimyasal anormalliktir. Aynı zamanda, KF’nin şaşırtıcı derecede farklı klinik bulgularla kendini gösterebileceği unutulmamalıdır. Bu klinik farklılıklar, KF ile ilişkili gendeki çeşitli mutasyonlar, KF geni fonksiyon kaybının dokuya özgü etkileri ve hastalık modifiye edici genlerin etkisinden kaynaklanır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki 2500 canlı doğumda 1 görülme sıklığı ile beyaz ırkta görülen en sık ölümcül genetik hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki hastalığın taşıyıcılık sıklığı beyaz ırkta 20’de 1’dir. Ancak bu sıklık Afrika kökenli Amerikalılar, Asyalılar ve İspanyollar arasında belirgin olarak düşüktür. KF, basit otozomal resesif geçişlidir, ancak heterozigot taşıyıcıların bile genel popülasyondan daha yüksek oranlarda akciğer ve pankreas hastalığı yatkınlığı vardır. Patogenez KF’deki primer bozukluk, kistik fibrozis transmembran regülatörü (cystic fibrosis transmembrane regulator) (CFTR) geni tarafından kodlanan epitelyal klor kanalı proteininin azalmış üretimi ya da anormal fonksiyonudur. CFTR genindeki mutasyonlar epitelyal membranların klor iyonlarına olan geçirgenliğini göreceli olarak olanaksız kılar (Resim 7.3). Ancak bu bozukluğun transport fonksiyonu üzerine etkisi dokuya özgüdür. CFTR proteininin ter bezi kanallarındaki başlıca görevi, lümendeki klor iyonlarının emiliminin yanı sıra epitelyal sodyum kanalı (epithelial Na channel) (ENaC) vasıtasıyla sodyum emiliminin arttırılmasıdır. Bu nedenle, CFTR fonksiyonu bozulduğunda ter kanallarında sodyum klorür emilimi azalır ve ter hipertonik (“tuzlu”) olur (Resim 7.3, üst). CFTR solunum ve bağırsak epitelinde, ter bezlerinden farklı olarak, klorun aktif lüminal sekresyonundan sorumludur. Bu bölgelerde, CFTR mutasyonları lümene klor sekresyonunun olmamasına veya azalmasına neden olur (Resim 7.3, alt). ENaC ile gerçekleşen aktif lüminal sodyum emilimi de aynı şekilde artar. Her iki iyon değişimi de lümenden pasif su emilimini arttırır ve mukozal hücreleri kaplayan yüzeyel sıvı tabakasının su içeriğini azaltır. Böylelikle, normal NORMAL TER DUKTUSU LÜMENİ Cl– CFTR Na+ ENaC KİSTİK FİBROZİS TER DUKTUSU LÜMENİ Cl– Na+ NORMAL HAVAYOLU Normal mukus KİSTİK FİBROZİS HAVAYOLU Dehidrate mukus Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O Resim 7.3 (Üst) Kistik fibroziste (KF) ter duktuslarındaki klor kanalı defekti, terde klor ve sodyum konsantrasyonunun artmasına neden olur. (Alt) KF’li hastaların havayollarında klor sekresyonu azalır, sodyum ve su emilimi artar. Sonuçta epitel hücrelerini örten mukus tabakasında dehidratasyona, mukosiliyer fonksiyonda bozulmaya ve mukus plaklarının oluşmasına neden olur. CFTR, kistik fibrozis transmembran iletim regülatörü; ENaC, intrasellüler sodyum iletiminden sorumlu epitelyal sodyum kanalı.