Kanserin Temel Özellikleri 221 Transforme hücre PRİMER TÜMÖR Klonal çoğalma, büyüme, farklılaşma, anjiogenez Bazal membran Metastatik subklon Bazal membrana tutunma ve bazal membran invazyonu Ekstraselüler matriksten geçme İntravazasyon matriksin çözünemeyen komponentlerini yeniden şekillendirerek değil, aynı zamanda ECM’den sekestre edilen ve kemotaktik, büyümeyi uyarıcı ve anjiogenik özelliğe sahip büyüme faktörlerinin de salınmasıyla tümör invazyonunu düzenler. Örneğin, bir jelatinaz olan MMP-9, epitelyal bazal membran ve vasküler bazal membrandaki tip IV kollagenin yıkımından sorumlu olup, aynı zamanda ECM’den sekestre edilen molekül havuzundan VEGF salınımını uyarır. Meme, kolon ve mide gibi organlarda- A HÜCRELERARASI BAĞLANTILARIN ZAYIFLAMASI Konak immün hücreleri ile etkileşim Konak lenfositi Trombositler Ekstraselüler matriks Bazal membrana tutunma Tümör hücre embolisi Kadherinler Laminin Fibronektin Laminin Tip 4 Bazal kollajen reseptörü reseptörü membran B ECM’NİN PARÇALANMASI Matriks metalloproteinazı Tip 4 kollajen kırılması Ekstravazasyon Metastatik birikim Anjiogenez METASTATİK TÜMÖR Büyüme Tip 4 kollajenaz Plazminojen aktivatörü C MİGRASYON VE İNVAZYON Resim 6.27 Metastazla sonlanan olaylar dizisi. Bir tümörün hematojen yolla yayılımının sıralı basamakları. • inaktivasyonu ya β-katenin genlerinin aktivasyonu ya da e-kadherin ekspresyonunu baskılayan SNAIL ve TWIST gibi transkripsiyon faktörlerinin uygunsuz ekspresyonu ile gerçekleşir. Bazal membranın ve interstisyel bağ dokunun lokal olarak parçalanması. Tümör hücreleri ya proteolitik enzimler sekrete ederler ya da stromal hücreleri (örneğin fibroblastlar ve inflamatuar hücreler) proteazları salmaları için uyarırlar. Matriks metalloproteinazları (MMPler), katepsin D ve ürokinaz plazminojen aktivatörü gibi farklı proteazlar, tümör hücrelerinin invazyonunda görev almaktadır. MMPler sadece bazal membranın ve interstisyel Otokrin motilite faktörü Fibronektin Resim 6.28 Epitel bazal membranının tümör hücreleri tarafından invazyonundaki olaylar dizisi. Tümör hücreleri, adhezyon yeteneklerinin azalması nedeniyle birbirlerinden ayrılırlar ve inflamatuar hücreleri çekerler. Tümör hücreleri ve inflamatuar hücrelerden salgılanan proteazlar bazal membranı yıkar. Tümör hücrelerinin proteolitik olarak oluşturulan bağlanma bölgelerine bağlanmasını tümör hücre migrasyonu izler.