Genom 3 durumlarda SNPler bir hastalığa karşı olan duyarlılıkta direkt etkin olabilirler. • SNPler, gen fonksiyonunda hiç etkisi olmayan “nötral” varyasyonlar ya da taşıyıcılık fenotipi olabilirler. • “Nötral” SNPler bile, hastalıkla ilişkili bir gene fiziksel yakınlıkları nedeniyle eşlikçi olarak kalıtsal olurlarsa yararlı hastalık belirteçleri olarak kullanılabilirler. Diğer bir deyişle, SNP ve hastalık nedeni olan genetik faktör bir bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) içindedir. • Çoğu SNP’nin hastalıklara karşı duyarlılıktaki etkisi azdır. Ancak, varyantların tanımlanması, tek başına ya da kombine halde, hastalıkların öngörülmesi ya da önlenmesi için etkin stratejilerin geliştirilmesinde yararlı olabilir. CNVler, farklı sayılarda geniş DNA dizilerinden oluşan bir tür genetik varyasyonlardır. Bunlar 1000 baz çiftinden milyonlarca baz çiftine kadar farklı uzunluklarda olabilirler. Bazen bu odaklar SNPler gibi biallelliktirler ve popülasyonun bir bölümünde fazladan kopyalanmış (duplike) ya da silinmiş (delete) olabilirler. Hatta bazen, genomik materyalde kompleks yeniden düzenlenmeleri olabilir. Bunlar insan popülasyonlarında multipl allellerde gerçekleşebilir. CNVler herhangi iki birey arasında görülen ve birkaç milyon baz çiftinden oluşan dizi farklılıklarından sorumludur. CNVlerin yaklaşık %50’si gen kodlayan dizilerden oluşur ve bu nedenle insanlardaki fenotipik çeşitliliğin önemli bir bölümü CNVlerden kaynaklanıyor olabilir. DNA dizilerindeki değişikliklerin insan popülasyonlarındaki fenotipik farklılıkları açıklamak için tek başına yeterli olmadığı bilinmelidir. Ayrıca, klasik genetik kalıtım da monozigotik ikizlerdeki farklı fenotipleri açıklayamamaktadır. Bu bilinmeyenler belki de epigenetik ile, yani gen ekspresyonlarındaki DNA dizilim değişikliklerinden bağımsız olarak gelişen kalıtsal değişiklikler ile açıklanabilir (daha sonra bahsedilecek). Histon Organizasyonu Vücuttaki tüm hücreler aynı genetik yapıya sahip olsalar da diferansiye hücrelerin spesifik gen ekspresyonu programlarından kaynaklanan farklı yapıları ve fonksiyonları vardır. DNA transkripsiyonu ve translasyonundaki hücre tipine spesifik bu tür farklılıklar gen ekspresyonunu etkileyen epigenetik değişiklikler ile düzenlenirler. Bunlar: • Kromatin organizasyonu (Resim 1.2). Genomik DNA, nükleozomlar şeklinde paketlenmiştir. Nükleozomlar, santralinde histon adı verilen proteinlerden ve bunların çevresinde 147 baz çiftlik DNA segmentlerinden oluşurlar. Histonlar kısa DNA bağlantıları ile birbirlerine tutunan boncuklara benzerler. Bütün bu yapılanmaya kroma- • A DNA Nükleozom Merkez DNA (1.8 tur, yaklaşık 150 baz çifti Histon protein merkez H4 H2B H3 Bağlayıcı DNA H1 Bağlayıcı DNA Bağlayıcı histon H1 H2A B Heterokromatin (inaktif) Ökromatin (aktif) Metilasyon Asetilasyon H1 H1 H1 H1 Resim 1.2 Kromatin organizasyonu. (A) Nükleozomlar, histon proteinleri oktamerlerinden (her histon alt biriminden (H2A, H2B, H3 ve H4) iki adet) ve bunlar etrafında 1.8 kez dönmüş olan 147 baz çiftlik DNA’dan meydana gelir. Histon H1, nükleozomlar arasındaki 70-80 nükleotid bağlayıcı DNA’nın üzerinde durur ve tüm kromatin yapısını sağlamlaştırıcı bir role sahiptir. Histon alt birimleri pozitif şarjlıdır, bu sayede negatif şarjlı olan DNA’nın sıkı durmasını sağlarlar. (B) DNA sarmalının çözülmesi (böylece transkripsiyon faktörlerine fırsat vermesi) histonların asetilasyon, metilasyon ve/veya fosforilasyon (“işaret” olarak isimlendirilirler) yoluyla biçimlendirilmesi ile düzenlenir. İşaretler dinamik olarak yazılır ve silinirler. Histon asetilasyonu gibi belirli işaretler kromatin yapısını “açar”ken, belirli histon rezidülerinin metilasyonu gibi diğer işaretler DNA’yı yoğunlaştırmaya, dolayısıyla geni sessizleştirmeye eğilimlidir. DNA’nın kendisinde de metilasyon olabilir. Bu, DNA’nın transkripsiyonel olarak inaktive olmasına neden olur.