Şok 117 Mikrobik ürünler (PAMPlar) Nötrofil ve monosit aktivasyonu Faktör XII Kompleman aktivasyonu C3a C3 Endotel aktivasyonu TNF IL-1, HMGB1 , Direkt ve indirekt Sitokin ve sitokin-benzeri mediatörler Prokoagülan TF TFPI, thrombomodulin, protein C Anti-fibrinolitik PAI-1 IL-6, IL-8, NO, PAF , reaktif oksijen türevleri, vb. IL-10, apoptozis, STNFR Sekonder anti-inflamatuar mediatörler MİKROVASKÜLER TROMBOZ (DİK) VAZODİLATASYON PERMEABİLİTE ARTIŞI AZALMIŞ PERFÜZYON SİSTEMİK ETKİLER Ateş, azalmış myokard kontraktilitesi, metabolik anormallikler İMMÜNSÜPRESYON DOKU İSKEMİSİ Adrenal yetmezlik MULTİORGAN YETMEZLİĞİ Resim 4.19 Septik şoktaki ana patojenik yollar. Mikrobik ürünler endotel hücreleri ve doğal immun sistemin hücresel ve hümoral elemanlarını aktive eder ve son dönem multiorgan yetmezliğine kadar gidecek olaylar zincirini başlatır. Ayrıntılar metinde anlatılmıştır. DİK, dissemine intravasküler koagülasyon; HMGBI, highly-mobility group box I protein; NO, nitrik oksit; PAF, trombosit aktive edici faktör; PAI-I, plazminojen aktivatör inhibitörü-I; PAMP, patojen ilişkili moleküler patern; STNFR, solübl tümör nekroz faktör reseptörü; TF, doku faktörü; TFPI, doku faktör yolak inhibitörü. de mikrobik bileşenler tarafından, hem doğrudan hem de plazmin proteolitik aktivitesi (Bölüm 3) yoluyla aktive edilir. Bu da anafilotoksinlerin (C3a, C5a), kemotaktik fragmanların (C5a) ve opsoninlerin (C3b) üretilmesine neden olur ve tüm bunlar proinflamatuar duruma katkıda bulunur. Ek olarak, mikrobik bileşenler pıhtılaşmayı doğrudan faktör XII üzerinden ve dolaylı olarak da değişen endotel fonksiyonu yoluyla aktive edebilir (daha sonra anlatılacaktır). Buna eşlik eden yaygın trombin aktivasyonu, inflamatuar hücreler üzerindeki proteaz aktive edici reseptörleri tetikleyerek, inflamasyonu daha da arttırabilir. Sepsisin başlattığı hiperinflamatuar durum, hem doğal hem de adaptif bağışıklık hücrelerini içerebilen, karşı regüle edici immünsüpresif mekanizmaları da tetikler. Sonuç olarak, septik hastalar klinik seyirlerinde hiperinflamatuar ve immünsüprese durumlar arasında gidip gelebilirler. Önerilen immün baskılanma mekanizmaları proinflamatuar (TH1) ‘den anti-inflamatuar (TH2) sitokinlere (Bölüm 5) geçiş, antiinflamatuar aracıların (örn. çözünür TNF reseptörü, IL-1 reseptör antagonisti ve IL10) üretimi, lenfosit apoptozu, apoptotik hücrelerin immünsüpresif etkileri ve hücresel anerji indüksiyonu olarak özetlenebilir. Bazı hastalarda karşı düzenleyici mekanizmalar, inflamatuar yanıtları aşar ve sonuçta meydana gelen immünsüpresyon, bu hastaları süperinfeksiyonlara duyarlı hale getirir. • • Endotel aktivasyonu ve hasarı. Sepsis ile ilişkili proinflamatuar durum ve endotel hücre aktivasyonu, hem besinlerin iletimi hem de atıkların uzaklaştırılması üzerinde zararlı etkileri olan yaygın vasküler sızıntıya ve doku ödemine yol açar. İnflamatuar sitokinlerin bir etkisi, damarları geçirgen hale getiren ve vücutta protein açısından zengin ödem sıvısı birikmesine neden olan endotelyal hücre bağlantılarını gevşetmektir. Bu değişiklik doku perfüzyonunu engeller ve hastanın intravenöz sıvılarla desteklenmesiyle daha da kötüleşebilir. Aktive endotel, vasküler düz kas gevşemesine ve sistemik hipotansiyona neden olabilecek nitrik oksit (NO) ve diğer vazoaktif inflamatuar aracıların (örn. C3a, C5a ve PAF) üretimini de düzenler. Prokoagülan durumun indüksiyonu. Pıhtılaşmadaki düzensizlik, septik hastaların yarısından fazlasında, dissemine intravasküler koagülasyon komplikasyonunu ortaya çıkarmak için yeterlidir. Sepsis, koagülasyonu desteklemek için birçok faktörü değiştirir. Proinflamatuar sitokinler, monositler ve muhtemelen endotelyal hücreler tarafından üretilen doku faktörünü arttırır ve doku faktörü yolu inhibitörü, trombomodulin ve protein C gibi endotelyal antikoagülan faktörlerin üretimini azaltır (bkz. Resim 4.11). Plazminojen aktivatör inhibitörü-1 ekspresyonunu arttırarak fibrinolizi de azaltırlar (bkz. Resim 4.10). Vasküler sızıntı ve doku ödemi, küçük damarlar düzeyinde kan akışını azaltır, staz oluşturur ve