176 B Ö LÜ M 5 VİRUS İmmün Sistem Hastalıkları gp120 CD4'e bağlanır gp41 gp120 VİRÜSÜN GİRİŞİ Yapısal değişiklik gp41 membran gp120 ve CD4 CCR5'e bağlanır penetrasyonu Membrana füzyon HIV membranının konak hücre membranı ile füzyonu; viral genomun sitoplazmaya girişi Sitokin Sitokin reseptörü CD4 Kemokin reseptörü HIV RNA genomu Proviral DNA'nın ters transkriptaz-aracılı sentezi Hücrenin sitokin ile aktivasyonu; HIV genomunun transkripsiyonu; viral RNA'ların sitoplazmaya taşınması VİRÜSÜN REPLİKASYONU HIV proteinlerinin sentezi; virion çekirdek yapısının oluşması HIV çekirdek yapısı Provirüsün konak hücre genomuna entegrasyonu HIV RNA kopyası HIV DNA provirüs Nükleus VİRÜSÜN SALINMASI Tomurcuklanma ve matür virionun salınması Yeni HIV virionu Resim 5.38 Virüsün girişinden enfeksiyöz viryonların üretimine kadar olan adımları gösteren HIV’in yaşam döngüsü. (“Wain-Hobson S: HIV. One on one meets two. Nature 384:117, 1996” makalesinden uyarlanmıştır.) NF-κB dahil olmak üzere, sitozolden nükleusa doğru hareket eden çeşitli transkripsiyon faktörlerinin “upregülasyonunu” sağlar. Nükleusta, NF-κB, sitokinler ve diğer immün medyatörler için genler de dahil olmak üzere, transkripsiyonlarını destekleyen çeşitli genler içindeki düzenleyici sekanslara bağlanır. HIV genomunu çevreleyen uzun terminal-tekrar dizileri de NF-κB-bağlanma bölgeleri içerir, bu nedenle transkripsiyon faktörünün bağlanması viral gen ekspresyonunu aktive eder. Şimdi çevresel bir antijene rastlayan, latent kalan enfekte bir CD4+ hücre düşünün. Böyle bir hücrede NF-κB’nin indüksiyonu (fizyolojik bir yanıt) HIV proviral DNA’sının transkripsiyonunu (patolojik bir sonuç) aktive eder ve sonuçta virionların üretimine ve hücre ölümüne yol açar. Ayrıca, aktif makrofajlar tarafından üretilen TNF ve diğer sitokinler de NF-κB aktivitesini uyarır ve böylece HIV RNA üretimine yol açar. Bu nedenle, “içeriden yıkılma” olarak tanımlanabilecek bir durum olan konak T hücreleri ve makrofajların fizyolojik olarak aktive edilmesi sonucunda HIV’in geliştiği görülmektedir. Bu tür “in vivo” aktivasyon, HIV veya diğer enfekte mikroorganizmalar tarafından an- tijenik stimülasyondan kaynaklanabilir. HIV pozitif kişiler, tekrarlayan enfeksiyonlar için artmış risk altındadır, bu da lenfosit aktivasyonunun artmasına ve proinflamatuar sitokinlerin üretimine yol açar. Bunlar da daha fazla HIV üretimini, ek CD4+ T hücresi kaybını ve daha fazla enfeksiyonu uyarır. Bu nedenle, HIV enfeksiyonunun kaçınılmaz olarak immün sistemin yok edilmesiyle sonuçlanan bir kısır döngüyü nasıl oluşturduğunu görmek kolaydır. HIV Enfeksiyonunda T Hücre Azalma Mekanizmaları CD4+ T hücrelerinin kaybına esas olarak replikasyon yapan virüsün doğrudan sitopatik etkileri neden olur. Enfekte bireylerde yaklaşık 100 milyar yeni viral partikül üretilir ve her gün 1-2 milyar CD4+ T hücresi ölür. Bu hücrelerin ölümü, sürekli devam eden ve sonuç olarak derinleşen T hücresi immün yetmezliğinin önemli bir nedenidir. Bir noktaya kadar, immün sistem ölen T hücrelerinin yerini doldurabilir, ancak hastalık ilerledikçe CD4+ T hücrelerinin yenilenmesi, CD4+ T hücre kaybıyla başa çıkamaz. Virüsün enfekte olmuş hücreleri doğrudan öldürdüğü olası mekanizmalar ara-