102 B Ö LÜ M 4 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok Resim 4.5 Normal hemostaz. (A) Damar hasarı sonrası lokal nörohümöral faktörler geçici bir vazokonstriksiyon oluştururlar. (B) Trombositler glikoprotein 1b (Gplb) reseptörleri aracılığı ile açığa çıkmış olan ekstrasellüler matriksteki von Willebrand Faktöre (vWF) bağlanırlar ve aktive olurlar. Aktive trombositler şekil değişikliğine uğrar ve granülleri serbestleşir. Serbestleşen adenozin difosfat (ADP) ve tromboksan A2 (TXA2), trombositler üzerindeki GpIIb-IIIa reseptörlerinin fibronektine bağlanmasıyla, daha çok trombosit agregasyonuna yol açar. Trombosit agregasyonu vasküler defekt alanını doldurur, böylece primer hemostatik tıkaç oluşur. (C) Pıhtılaşma zincirinin (doku faktörü ve trombosit fosfolipidlerini de içeren) lokal aktivasyonu fibrin polimerizasyonuna yol açar. Trombositler “sıkıca” bir araya gelerek kalıcı sekonder hemostatik tıkacı oluşturur. Bu primer tıkaçtan daha büyük ve daha sağlamdır ve eritrositler ve lökositleri de içerir. (D) t-PA (doku plazminojen aktivatörü, bir fibrinoliz ürünü) ve trombomodulin salımı gibi zıt düzenleyici mekanizmalar, hemostatik süreci hasar alanında sınırlandırır. A. VAZOKONSTRİKSİYON Endotel Bazal membran Arteriol düz kası Hasar yeri Endotelin salınımı Refleks ESM (kollajen) vazokonstriksiyona neden olur vazokonstriksiyon B. TROMBOSİT AKTİVASYONU VE AGREGASYONU 3 Granül salınımı (ADP, TXA2) 1 Trombosit adezyonu vWF 2 Şekil değişikliği 4 Toplanma Agregasyon (hemostatik 5 tıkaç) Endotel Bazal membran Kollajen C. PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİNİN AKTİVASYONU VE FİBRİN OLUŞUMU 2 Fosfolipid kompleksi ekspresyonu 3 Trombin aktivasyonu 4 Fibrin polimerizasyonu 1 Doku faktörü Doku faktörü 1 Endotel hücrelerinin, hemostazın asıl düzenleyicileri olduğu vurgulanmalıdır. Trombüsün oluşumu, yayılması veya çözünmesinin meydana gelip gelmeyeceğini, endotelin anti-trombik ve protrombotik aktiviteleri arasındaki denge belirler. Normal endotel hücreleri, trombosit agregasyonunu ve pıhtılaşmasını önleyen ve fibrinolizi destekleyen çeşitli antikoagülan faktörleri eksprese eder. Ancak, yaralanma veya aktivasyondan sonra, bu denge değişir ve endotel hücreleri sayısız prokoagülan faktörü aktive eder (yukarıda açıklanan trombositlerin aktivasyonu ve pıhtılaşma faktörü yukarıda anlatıldı, ayrıca Resim 4.11’e bakınız). Endotel, travmanın yanı sıra, mikrobik patojenler, hemodinamik güçler ve bir dizi proinflamatuar aracı (medyatör) tarafından aktive edilebilir. Endotel, trombositlerin işlevlerini modüle ettiği ve pıhtılaşmayı tetikleyebildiği için, hemostazda trombositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin rolünün ayrıntılı bir anlatımından sonra, endotelin prokoagülan ve antikoagülan rollerine geri döneceğiz. Aşağıdaki bölümlerde, trombositlerin, koagülasyon faktörlerinin ve endotelin hemostazdaki rolü, Resim 4.5’te gösterilen şemaya bağlı kalınarak, daha ayrıntılı olarak anlatılmaktadır. Trombositler Trombositler hemostazda, başlangıçtaki vasküler defektleri kapatan primer tıkacı oluşturarak ve aktif pıhtılaşma faktörlerini bağlayan ve yoğunlaştıran bir yüzey sağlayarak kritik bir rol oynar. Trombositler, kemik iliğindeki megakaryositlerden kan dolaşımına geçen, disk şeklindeki nükleussuz hücre parçalarıdır. Fonksiyonları birkaç glikoprotein reseptörüne, kasılabilen hücre iskeletine ve iki tip sitoplazmik granüle bağlıdır. α-Granüllerin membranları üzerinde, yapışma molekülü P-selektin vardır (Bölüm 3) ve fibrinojen gibi pıhtılaşma ile ilişkili proteinleri, pıhtılaşma faktörü V ve vWF ve ayrıca, fibronektin, trombosit faktörü 4 (heparin bağlayıcı bir kemokin), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (“platelet derived growth factor”, PDGF) ve transforme edici büyüme faktörü-β gibi, yara iyileşmesinde rol oynayabilecek protein faktörleri içerir. Yoğun (veya δ) granüller, adenozin difosfat (ADP) ve adenozin trifosfat, iyonize kalsiyum, serotonin ve epinefrin içerir. Trombositler, travmatik vasküler bir hasardan sonra, vWF ve kollajen gibi subendotelyal bağ dokusunun bileşenleriyle karşılaşırlar. Bu proteinlerle temas ettiklerinde, trombosit tıkacının oluşumuyla sonuçlanan bir dizi reaksiyona girerler (Resim 4.5B). • Trombosit adhezyonuna (yapışmasına) büyük ölçüde, trombosit yüzey reseptörü glikoprotein Ib (GpIb) ile açıkta kalan kollajen arasında bir köprü görevi gören Fibrin D. PIHTI REZORPSİYONU Ekspresyonu: • t-PA (fibrinoliz) • trombomodulin (koagülasyon zincirini bloke eder) Tutulmuş nötrofil Tutulmuş eritrositler Polimerize fibrin