270 B Ö LÜ M 7 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar TAŞIYICI ERKEK NORMAL KADIN X Kromozomları Fenotip Premutasyon Normal TAŞIYICI KADIN Normal Normal TAŞIYICI KADIN İLİŞKİSİZ X Kromozomları Fenotip Normal Normal Premutasyon/mutasyon Normal Normal Normal Premutasyon/mutasyon Normal Normal Normal X Kromozomları Fenotip Tam mutasyon Normal/full mutasyon kadınların %50’si Etkilenmiş etkilenir, hafif klinik Normal Normal Normal Normal Resim 7.17 Frajil X soyağacı. X ve Y kromozomları gösterilmektedir. İlk nesilde bütün erkek çocukların normal, bütün kız çocukların ise taşıyıcı (premutasyon taşıyan) olduğu dikkati çekmektedir. Taşıyıcı kadında oogenez sırasında premutasyon tam mutasyona ilerlediğinden, gelecek nesilde tam mutasyonu taşıyan X kromozomuna sahip tüm erkekler hastalıktan etkilenir. Tam mutasyon kalıtılmış kadınların ise sadece %50’si etkilenir ve bunların da çoğunda etkilenme hafiftir. (Orijinal çizim Dr. Nancy Schneider’in izniyle: Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.). nun fenotipik değişikliklere neden olduğuna inanılmaktadır. FMRP normal dokularda yaygın olarak eksprese olur, ancak beyin ve testiste daha yüksek oranda bulunmaktadır. FMRP sitoplazmadan çekirdeğe taşınan bir RNA-bağlayıcı proteindir. Burada spesifik mRNA’lara bağlanmakta ve bunları akson ve dendritlere taşımaktadır (Resim 7.18). Sinapslarda FMRP-mRNA kompleksi, sinaptik fonksiyonların kontrolünde görevli spesifik mRNA’ların translasyonunun düzenlenmesinde kritik rol oynar. Hassas olarak koordine edilen bu “taşıyıcı” fonksiyonun yokluğunun, frajil X sendromuna neden olan sürecin temelini oluşturduğu düşünülmektedir. DENDRİT FMRP Frajil X Tremor/Ataksi FMR1 genindeki CGG premutasyonlarının, başlangıçta zararsız olduğu sanılmış olsa da bunlar, toksik bir “fonksiyon kazanımı” ile ilişkili olan farklı bir mekanizma üzerinden frajil X sendromundan fenotipik olarak farklı bir hastalığa neden olabilir. Bu hastalık, premutasyon taşıyan kadınların (taşıyıcı dişiler) yaklaşık %20’sinde hafif kognitif bozukluk ve prematür ovaryen yetmezlik (40 yaşından önce), premutasyon taşıyan erkeklerin (iletici “transmitting” erkekler) ise %50’sinden fazlasında, yaşamlarının altıncı dekadında başlayan, ilerleyici bir nörodejeneratif sendrom varlığının saptanmasıyla keşfedilmiştir. Frajil X tremor/ataksi olarak adlandırılan bu sendrom, istemli harekete bağlı tremor (“intention” tremor) ve serebellar ataksi ile karakterizedir ve Parkinsonizme ilerleyebilir. Premütasyonlar hastalığa nasıl neden olur? FMR1 geni bu hastalarda metillenmek ve susturulmak yerine kopyalanmaya devam eder. Bu şekilde oluşan CGG içeren FMR1 mRNAları “toksik”tir. Nukleusun içinde birikir ve intranükleer inklüzyonlar oluştururlar. Bu süreçte kümelenmiş mRNA, RNA bağlayıcı proteinleri toplar. Belki de bu proteinlerin Ribozomlar Dendiritik proteinler FMRP-mRNA kompleksi Ribozomlar AKSON Aksonal proteinler Resim 7.18 Nöronlardaki familyal mental retardasyon proteini (FMRP) etkisinin bir modeli. FMRP, bağlı RNA’dan aksonal protein translasyonunun düzenlenmesinde kritik rol oynar. Lokal olarak üretilen bu proteinlerin sinapsın mikroçevresinde değişik rolleri vardır. (Adapte edilmiştir: Hin P, Warren ST: New insights into fragile X syndrome: from molecules to neurobehavior. Trends Biochem Sci 28:152, 2003).