SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Naam van het geneesmiddel MabThera 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie. Kwalitatieve en kwantitatieve
samenstelling / Farmaceutische vorm Elke ml bevat 10mg rituximab. Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik bevat 500 mg rituximab.
Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch muis/humaan monoklonaal antilichaam. Concentraat voor oplossing voor infusie. Heldere, kleurloze vloeistof.
Therapeutische indicatie reumatoïde artritis MabThera in
combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve reumatoïde artritis die een inadequate respons of onverdraagbaarheid hebben ondervonden bij één of meer
tumornecrosefactor (TNF)-blokkerende therapieën. Er is aangetoond dat MabThera de progressiesnelheid van gewrichtsschade remt, wat gemeten is door middel van röntgenonderzoek, en de fysieke functie verbetert wanneer
het gegeven wordt in combinatie met methotrexaat.
Dosering en wijze van toediening Patiënten die met MabThera behandeld worden, dienen de waarschuwingskaart te ontvangen bij elke infusie. MabThera infusies dienen
te worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren arts en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn. Dosering Patiënten dienen behandeld te worden met 100 mg intraveneuze
methylprednisolon, waarvan de toediening 30 minuten vóór de MabThera infusie afgerond moet zijn, om de incidentie en de ernst van infusiegerelateerde reacties te verminderen. Premedicatie bestaande uit een analgeticum/
antipyreticum (bijv. paracetamol) en een anti histaminicum (bijv. difenhydramine) moet altijd voorafgaand aan elke infusie met MabThera worden toegediend. Een kuur met MabThera bestaat uit twee intraveneuze infusies van
1000 mg. De aanbevolen dosering MabThera is 1000 mg via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee weken later. De noodzaak van een vervolgkuur dient 24 weken na de voorgaande
kuur te worden beoordeeld. Herbehandeling dient op dat moment gegeven te worden indien een resterende ziekteactiviteit bestaat. In andere gevallen dient herbehandeling uitgesteld te worden totdat de ziekteactiviteit terugkeert.
Beschikbare gegevens duiden erop dat klinische respons gewoonlijk wordt bereikt binnen 16 tot 24 weken na een eerste behandelingskuur. Het voortzetten van de behandeling dient zorgvuldig in overweging te worden genomen bij
patiënten waarbij geen bewijs voor therapeutisch voordeel wordt waargenomen binnen deze tijdsperiode. Eerste infusie van elke kuur De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan deze worden
verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van 400 mg/uur. Tweede infusie van elke kuur Volgende doses van MabThera kunnen geïnfuseerd worden met een initiële snelheid van 100 mg/
uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, met een maximum van 400 mg/uur. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van MabThera bij kinderen zijn nog niet vastgesteld. Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiënten (leeftijd >65 jaar). Wijze van toediening Premedicatie bestaande uit een antipyreticum en een antihistaminicum, bijv. paracetamol en difenhydramine, moet
altijd voorafgaand aan elke infusie met MabThera worden toegediend. Bij reumatoïde artritis moet ook premedicatie met glucocorticoïden toegediend worden om de frequentie en ernst van infusiegerelateerde reacties te verminderen.
Premedicatie met glucocorticoïden dient te worden overwogen wanneer MabThera niet wordt gegeven in combinatie met een glucocorticoïde-bevattende chemotherapie voor de behandeling van non-Hodgkin lymfoom en chronische
lymfatische leukemie. Eerste infusie: de aanbevolen initiële infusiesnelheid is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan deze worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van
400 mg/uur. Volgende infusies: volgende doses van MabThera kunnen worden toegediend met een initiële snelheid van 100 mg/uur, en verhoogd met stappen van 100 mg/uur met intervallen van 30 minuten, tot een maximum van
400 mg/uur. De bereide MabThera-oplossing dient te worden toegediend middels infusie via een intraveneuze
lijn,uitsluitend bestemd voor de toediening van MabThera. De bereide infusieoplossing mag niet worden toegediend
middels een intraveneuze injectie of bolus. De patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine release syndrome". Patiënten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen,
met name ernstige dyspnoe, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken. De infusie mag niet hervat worden totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden
als de borstkasfoto's weer een normaal beeld geven. Op dat moment kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede
keer optreden moet een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen worden. Milde of matige infusiegerelateerde reacties reageren gewoonlijk op een verlaging van de infusiesnelheid. De
infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen.
Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de vermelde hulpstoffen of voor muriene eiwitten. Actieve, ernstige
infecties. Ernstig immuungecompromitteerde patiënten. Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale aandoeningen.
Bijwerkingen Ervaringen bij reumatoïde artritis. Het algemene
veiligheidsprofiel van MabThera bij reumatoïde artritis is gebaseerd op gegevens van patiënten uit klinische studies en uit postmarketingonderzoek. Het veiligheidsprofiel van MabThera bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis
(RA) wordt hieronder samengevat. In klinische studies ontvingen meer dan 3100 patiënten minstens één behandelingskuur en werden voor perioden variërend van 6 maanden tot langer dan 5 jaar gevolgd; ongeveer 2400 patiënten
ontvingen twee of meer behandelingskuren, en meer dan 1000 daarvan ontvingen 5 of meer kuren. De veiligheidsinformatie die verkregen is tijdens postmarketing-gebruik geeft het verwachte bijwerkingenprofiel weer, zoals gezien
in de klinische studies met MabThera. Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg MabThera gescheiden door een interval van twee weken, als toevoeging op methotrexaat (10-25 mg/week). Infusies met MabThera werden toegediend na
intraveneuze infusie van 100 mg methylprednisolon; patiënten ontvingen ook een behandeling met oraal prednison gedurende 15 dagen. De bijwerkingen staan vermeld in de Tabel. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak
(1/10), vaak (1/100 tot <1/10), soms (>1/1.000 tot 1/100) en zeer zelden (1/10.000). Binnen elke frequentiegroep zijn bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De meest frequente bijwerking beschouwd als veroorzaakt
door de toediening van MabThera was infusiegerelateerde reacties. De totale incidentie van IRR's in klinische studies was 23% bij de eerste infusie en dit nam af bij volgende infusies. Ernstige IRR's kwamen soms voor (bij 0,5% van
de patiënten) en werden voornamelijk gezien tijdens de eerste kuur. Naast de bijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische studies met rituximab in RA, zijn progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en serumziekte-
achtige reactie gemeld tijdens postmarketing-gebruik.
Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde artritis die MabThera ontvingen gedurende klinische studies en bij postmarketingsurveillance:
Systeem/ orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Infecties en parasitaire
aandoeningen
bovenste luchtweg infecties, urinewegin-
fecties
bronchitis, sinusitis, gastro-enteritis,
tinea pedis
PML, hepatitis B-reactivatie
Bloed- en lymfestelsel aandoeningen
neutropenie
1
late neutropenie
2
serumziekte-achtige reactie
Hart-aandoeningen
angina pectoris, atriumfibrilleren,
hartfalen, myocardinfarct
atriumflutter
Immuunsysteemaan-doeningen
infusie gerelateerde reacties
3
(hypertensie, misselijkheid, huiduitslag,
pyrexie, pruritus, urticaria, keelirritatie,
opvliegers, hypotensie, rhinitis,
rillingen, tachycardie, vermoeidheid,
orofaryngeale pijn, perifeer oedeem,
erytheem)
infusie gerelateerde reacties
3
(gegeneraliseerde oedeem,
bronchospasme, piepende ademhaling,
laryngaal oedeem, angioneurotisch
oedeem, gegeneraliseerde pruritis,
anafylaxe, anafylactische reacties)
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaats stoornissen
Voedings- en
stofwiselingsstoornissen
hypercholeste rol emie
Zenuwstelselaan doeningen
hoofdpijn
paresthesie, migraine, duizeligheid,
ischias
Huid- en onderhuidaan doe nin gen
alopecia
Psychische stoornissen
depressie, angst
Maagdarm-stelselaan-doeningen
dyspepsie, diarree, gastro-oesofageale
reflux, mondulceratie, pijn in de
bovenbuik
Skeletspier-stelsel- en bindweefsel-
aandoenin gen
arthralgie / pijn in de skeletspieren,
osteoartritis, bursitis
Onderzoeken
verlaagde IgM-spiegels
4
verlaagde IgG-spiegels
4
1
Frequentiecategorie is afgeleid van de laboratoriumwaarden die zijn verzameld als onderdeel van de routinematige laboratoriumcontroles in klinische studies.
2
Frequentiecategorie is afgeleid van de postmarketinggegevens.
3
Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook infusiegerelateerde reacties hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden.
4
Inclusief observaties verzameld als onderdeel van routinematige laboratoriumcontroles.
Meerdere kuren Meerdere behandelingskuren worden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingsprofiel als waargenomen na de eerste blootstelling. De incidentie van alle bijwerkingen na de eerste blootstelling aan MabThera
was het hoogst tijdens de eerste 6 maanden en nam daarna af. Dit is voornamelijk toe te schrijven aan infusiegerelateerde reacties (die het vaakst voorkomen bij de eerste behandelingskuur), RA exacerbatie en infecties, die
allemaal vaker voorkwamen tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling. Infusiegerelateerde reacties De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen na toediening van MabThera in klinische studies waren infusiegerelateerde
reacties (IRR's) (zie Tabel). Van de 3189 patiënten die met MabThera behandeld werden, kregen 1135 (36%) ten minste één IRR, en 733/3189 (23%) patiënten kregen een IRR na de eerste infusie van de eerste MabThera kuur.
De incidentie van IRR's was lager bij alle volgende infusies. Minder dan 1% (17/3189) van de patiënten kregen een ernstige IRR tijdens de klinische studies. Er waren geen CTC Graad 4 IRR's en geen fataliteiten vanwege IRR's.
Het aantal CTC Graad 3 bijwerkingen en IRR's die resulteerden in terugtrekking uit de studie verminderde met elke kuur en kwamen zelden voor vanaf de derde kuur. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoïd reduceerde het
optreden en de ernst van IRR's significant. Infecties De totale incidentie van infectie was bij benadering 94 per 100 patiëntjaren in met MabThera behandelde patiënten. De infecties waren voornamelijk mild tot matig van ernst en
bestonden voornamelijk uit hoge luchtweginfecties en urineweginfecties. De incidentie van infecties die ernstig waren of behandeld moesten worden met intraveneuze antibiotica was bij benadering 4 per 100 patiëntjaren. De incidentie
van ernstige infecties was niet significant verhoogd na meerdere MabThera kuren. Infecties van de onderste luchtwegen (waaronder pneumonie) zijn waargenomen tijdens klinische studies, met een vergelijkbare incidentie in de
MabThera en de controle groepen. Gevallen van progressieve multifocale leukoencefalopathie met fatale afloop zijn gemeld na gebruik van MabThera voor de behandeling van autoimmuunziekten. Deze autoimmuunziekten omvatten
reumatoïde artritis en andere off-label immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en vasculitis. Bij patiënten met non-Hodgkin lymfoom die rituximab ontvingen in combinatie met cytotoxische chemotherapie,
zijn gevallen van hepatitis B reactivatie gemeld (zie non-Hodgkin lymfoom). Reactivatie van hepatitis B infectie is ook zeer zelden gemeld bij RA patiënten die MabThera ontvingen. Cardiovasculair Ernstige cardiale bijwerkingen zijn
gemeld met een incidentie van 1,3 per 100 patiëntjaren in de met MabThera behandelde patiënten, vergeleken met 1,3 per 100 patiëntjaren in de met placebo behandelde patiënten. Het aantal patiënten bij wie cardiale bijwerkingen
(alle of ernstige) waargenomen werden, steeg niet bij het volgen van meerdere kuren. Neutropenie Gevallen van neutropenie werden waargenomen bij MabThera-behandeling, waarvan het merendeel van voorbijgaande aard en
mild of matig in ernst was. Neutropenie kan zich enkele maanden na de toediening van MabThera voordoen. In placebogecontroleerde fasen van klinische studies ontwikkelde 0,94% (13/1382) van de patiënten die met rituximab
behandeld werden en 0,27% (2/731) van de patiënten die een placebo kregen ernstige neutropenie. Gevallen van neutropenie, waaronder ernstige met vertraging optredende neutropenie en persisterende neutropenie, zijn zelden
gemeld in de postmarketingomgeving, waarvan sommige geassocieerd waren met fatale infecties. Laboratoriumafwijkingen Hypogammaglobulinemie (IgG of IgM beneden de ondergrens van de normaalwaarde) is waargenomen bij
RA-patiënten die behandeld werden met MabThera. Na het ontstaan van verlaagde IgG of IgM was er geen toename in het aantal totale infecties of ernstige infecties.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Roche Registration Limited - Verenigd Koninkrijk.
Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen EU/1/98/067/002 Datum van eerste vergunning/hernieuwing van de vergunning Datum van eerste verlening
van de vergunning: 2 juni 1998. Datum van laatste hernieuwing: 2 juni 2008.
Datum van herziening van de tekst 25 mei 2012. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) (http://www.ema.europa.eu). Op medisch voorschrift. Volledige wetenschappelijke informatie op aanvraag.
MabThera 1 flacon 500 mg/50 ml (*) : 1368,0300
Prescribing information can be found
on the back page.
Striving towards POSITIVE
OUTCOMES for your RA patients
V
. U.: Dr
. Chr
. L
enaer
t
s - Br 4
16 - 12/20
12