OrthO-rheumatO | VOL 10 | Nr 6 | 2012
38
ptpn22: BIjdrage aan reumatoïde artrItIs
Yaya Wang (Minnesota) kan aantonen dat het PTPN22-
gen nodig is voor de productie van type 1-interferon na
activering van toll-like-receptoren, wat kan bijdragen tot
suppressie van inflammatie. Bij een variant van PTPN22,
die geassocieerd is met een hoger risico op reumatoïde
artritis, heeft ze functieverlies vastgesteld voor die type
1-interferon-afhankelijke respons (23).
Een variant van het PTPN22-gen is sterk geassocieerd met
een hoger risico op reumatoïde artritis, maar ook met een
hoger risico op type 1-diabetes, systemische lupus erythe-
matodes en thyreoïditis. In de variant die het risico op reu-
matoïde artritis verhoogt, is er een substitutie waargeno-
men van het aminozuur arginine door tryptofaan in lym-
foïdtyrosinefosfatase, het eiwit waarvoor PTPN22 codeert
(24).
Myeloïde cellen, zoals dendritische cellen en macrofagen
brengen het PTPN22-gen tot expressie. In de eerste res-
pons op pathogenen produceren die cellen van het aange-
boren immuunsysteem beschermende factoren, zoals type
1-interferon, naast pro-inflammatoire cytokines. Toll-like-
receptoren op de myeloïde cellen dragen bij tot de detectie
van pathogenen en het opstarten van een verdedigingspro-
gramma door de cel. Het onderzoek van Yaya Wang ging
uit van de hypothese dat PTPN22 regulerend optreedt in
de toll-like-receptorsignalering. Ze stelde met behulp van
knock-outmuizen vast dat PTPN22 vereist is voor produc-
tie van type 1-interferon door macrofagen na activering
van toll-like-receptoren. Meer bepaald bleek PTPN22 nood-
zakelijk voor de activering van de transcriptiefactor IRF3,
die geïnduceerd wordt door geactiveerde toll-like-recepto-
ren 3 en 4.
Verder is van interferon type 1 bekend dat het middel be-
schermt tegen inflammatoire weefselschade. Zo inhibeert
het TNF en interleukine 1, verbetert het de ziekteacti-
viteit in modellen voor artritis, zoals door collageen geïn-
duceerde artritis en interleukine 1-afhankelijke artritis
(25, 26). Yaya Wang ging hier uit van de hypothese dat
PTPN22 ook vereist is voor die beschermende effecten van
type 1-interferon. Deze hypothese werkte ze uit door mid-
del van het K/BxN-serumtransfermodel voor artritis. Ze
stelde daarin, opnieuw met behulp van knock-outmuizen,
vast PTPN22 vereist is om door middel van het immuno-
stimulerende poly-I:C (dat toll-like-receptoren 3 stimuleert)
artritis te onderdrukken in dat model. Bovendien bleek in
dat model bij het gemuteerde lymfoïdtyrosinefosfatase,
dat gepaard gaat met een verhoogd risico op reumatoïde
artritis, minder onderdrukking van de artritis door poly-I:C
op te treden.
PTPN22 is dus nodig voor de productie van type 1-inter-
feron na activering van toll-like-receptoren. Bij een mutatie
in PTPN22 die het risico op reumatoïde artritis vergroot,
komt dit type 1-interferon minder tot expressie.
referenties
1. sherlock j, joyce-shaikh b, Turner s, et al. The role of interleukin-23 in
spondyloarthropathy. aCr 2012. abstract 725.
2. Cua dj, sherlock jP. autoimmunity's collateral damage: gut microbiota strikes `back'. nat
med 2011;17(9):1055-6.
3. sherlock jP, joyce-shaikh b, Turner sP, et al. il-23 induces spondyloarthropathy by acting
on ror-t+ Cd3+Cd4-Cd8- entheseal resident T cells. nature med 2012;18:1069-76.
4. kikuti j, ishii m. dynamic in vivo imaging of Th17-mediated osteoclastic bone resorption
in live bones by using intravital multiphoton microscopy. aCr 2012. abstract 726.
5. kowada T, kikuta j, kubo a, et al. in vivo fluorescence imaging of bone-resorbing
osteoclasts. j am Chem soc 2011;133(44):17772-6.
6. Chapurlat r, de Villiers T, bonnick s, et al. effects of odanacatib on bmd and overall safety
in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women previously treated with
alendronate. aCr 2012. abstract 727.
7. bone hg, hosking d, devogelaer jP, et al. Ten years' experience with alendronate for
osteoporosis in postmenopauzal women. n engl j med 2004;350(12):1189-99.
8. hudson m. exposure to aCe inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis.
results from the international scleroderma renal Crisis survey. aCr 2012. abstract 728.
9. steen Vd, medsger Ta jr. long-term outcomes of scleroderma renal crisis. ann intern med
2000;133(8):600-3.
10. Penn h, denton CP. diagnosis, management and prevention of scleroderma renal
disease. Curr opin rheumatol 2008;20(6):692-6.
11. kimberley rP, freedman bi, langefeld Cd, et al. apolipoprotein l1 risk variants underlie racial
disparities in lupus nephritis-induced end stage renal disease. aCr 2012. abstract 729.
12. Pays e, Vanhollebeke b, Vanhamme l, Paturiaux-hanocq f, nolan dP, Pérez-morga d. The
trypanolytic factor of human serum. nat rev microbiol 2006;4:477-86.
13. mercer lk, lunt m, low as, et al. The risk of lymphoma in patients receiving anti-tumor
necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis. aCr 2012. abstract 1593.
14. heimans l, wevers-de boer kVC, Visser k, et al. Clinical and radiological outcomes after
one year of remission steered combination treatment in patients with early rheumatoid
and undifferentiated arthritis. aCr 2012. abstract 1594.
15. li g, diogo d, wu d, et al. genome-wide association study to high-throughput cell-based
phenotypic screen identifies novel chemical inhibitors of Cd40 signaling. aCr 2012.
abstract 1595.
16. reginster j-y, Chapurlat r, Christiansen C, et al. strontium ranelate in knee osteoarthritis
trial (sekoia): a structural and symptomatic efficacy. aCr 2012. abstract 1596.
17. reginster j-y, badurski j, bellamy n, et al. efficacy and safety of strontium
ranelate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind,
randomised placebo-controlled trial. ann rheum dis 2012 online first doi:10.1136/
annrheumdis-2012-202231
18. brunner h, ruperto n, Zuber Z, et al. efficacy of tocilizumab in patients with polyarticular
juvenile idiopathic arthritis: data from a phase 3-trial. aCr 2012. abstract 1597.
19. aggarwal r, reed am, ascherman dP, et al. Clinical and serologic predictors of response
in rituximab-treated refractory adult and juvenile dermatomyosistis (dm) and adult
polymyositis (Pm) the rim study. aCr 2012. abstract 1598.
20. weinblatt m, schiff m, fleischmann r, et al. head to head comparison of subcutaneous
abatacept versus adalimumab in the treatment of rheumatoid arthritis: key efficacy and
safety results from the amPle trial. aCr 2012. abstract 2449.
21. wang h, Clauw dj, Zubieta j-k, harris re. evoked pain brain response is associated with
reduced µ-opioid receptor binding in fibromyalgia. aCr 2012. abstract 2450.
22. goldenberg dl, burckhardt C, Crofford l. management of fibromyalgia syndrome. jama
2004;292(19):2388-95.
23. wang y, stanford s, Zhou w, et al. rheumatoid-arthritis associated PTPn22 modulates
toll-like receptor-mediated, type 1-interferon-dependent innate immuneregulation. aCr
2012. abstract 2452.
24. bottini n, musumeci l, alonso a, et al. a functional variant of lymphoid tyrosine
phosphatase is associated with type i diabetes. nat genet 2004;36(4):337-8.
25. kalliolias gd, ivashkiv lb. overview of the biology of type i interferons. arthritis res Ther
2010;12(suppl 1):s1.
26. sweeney se, Corr m, kimbler Tb. role of interferon regulatory factor 7 in serum-transfer
arthritis: regulation of interferon- production. arthritis rheum 2012;64(4):1046-56.