te zetten die bijvoorbeeld tussenkomen bij inflammatie.
specifieke receptoren in de celwand", legt Dirk Elewaut uit.
verloopt via een aantal tussenstappen. Hierbij zijn, behal-
ve het cytokine ook een aantal secundaire signaalmolecu-
len of secundaire messengers vereist.
die worden geïnduceerd door verschillende cytokines,
zijn intussen beschreven. Vaak gaan ze ook onderling in-
terageren." Als je één van deze routes uitschakelt, door
bijvoorbeeld een secundair signaalmolecule te blokkeren,
zou je dus in één beweging het effect van verschillende
pro-inflammatoire cytokines kunnen afremmen. "Dat is
het idee achter de nieuwe generatie moleculen. Op die
manier denken we iets breder te kunnen werken, in de
hoop een betere doeltreffendheid en misschien minder
verlies van doeltreffendheid te bekomen."
tal van deze signalisatiewegen worden momenteel uitge-
Een interessant doelwit in deze context zijn de Janus
kinasen (JAK), een groep van enzymen die een belangrijke
rol spelen in de cytokine-geïnduceerde signaaloverdracht.
Vier JAK-eiwitten (JAK 1, JAK 2, JAK 3 en TYK 2) en 7 STAT-
moleculen (signal transducer and activator of transcrip-
tion) beïnvloeden samen de signaaloverdracht na de bin-
ding van cytokines met een receptor.
Terwijl de JAK2/JAK2-combinatie belangrijk is in de hema-
topoïese en dus beter ongemoeid wordt gelaten, komt
JAK1/JAK3 tussen bij inflammatie. Door je pijlen daarop
te richten, kun je proberen het inflammatoire proces af te
remmen.
kleine moleculen zijn en ze geschikt zijn voor perorale toe-
diening.
drukken van bepaalde signaalwegen geen andere belang-
rijke processen in het gedrang brengt, zoals bijvoorbeeld
tumorprotectie." Het is de vrees die aanvankelijk ook
gesproken ongegrond bleek te zijn", merkt Prof. Elewaut
op. De lange-termijnveiligheid is uiteraard een belangrij-
ke uitdaging waarop we momenteel nog geen goed zicht
hebben. In ieder geval zien de resultaten die we totnogtoe
hebben er erg goed uit."
volgens Dirk Elewaut de precieze plaats waar de
ontsteking het eerst start. "Is dat in het gewrichts-
weefsel zelf of is die gewrichtsontsteking eigen-
lijk al een laattijdige fase? Misschien situeert het
hoofdprobleem zich bijvoorbeeld ter hoogte van
de lymfeklier waar de klassieke antigenpresenta-
tie plaatsvindt? Het idee dat de gewrichtsmani-
festaties slechts een heel laattijdig effect zijn van
problemen die zich eigenlijk al veel vroeger situ-
eren, wordt bijvoorbeeld ondersteund door het
feit dat anti-CCP-antistoffen al jaren aanwezig
kunnen zijn vooraleer een gewrichtsmanifestatie
optreedt. Epidemiologisch onderzoek, vooral in
de Scandinavische landen, heeft aangetoond dat
gezonde mensen met anti-CCP-antistoffen in een
latere fase een verhoogd risico lopen om reuma-
toïde artritis ontwikkelen. De aanwezigheid van
deze antistoffen heeft dus een bepaalde predic-
tieve waarde."
reumatoïde artritis en andere chronische ontste-
kingsziekten leggen hun geheimen steeds verder
nog heel wat vooruitgang geboekt", beklemtoont Prof.
Elewaut. "Intussen weten we dat er zich in de context van
chronische inflammatie heel wat ontstekingscellen nes-
telen in het gewrichtsmembraan, een van nature celarm
weefsel dat dus ook heel weinig immuuncellen bevat",
legt hij uit. "Bij chronische inflammatie vind je er echter
een zeer sterke toename van ontstekingscellen van zowel
het aangeboren als het verworven immuunsysteem, met
de gekende ziektemanifestaties als gevolg."
types die bij inflammatie betrokken zijn, onderling com-
municeren. "En dat cytokines een belangrijke rol spelen
bij deze communicatie", benadrukt Dirk Elewaut. Cytoki-
nes kun je omschrijven als intercellulaire signaalmolecu-
len, stoffen die het lichaam gebruikt in de overdracht van
signalen tussen cellen. Nadat ze zich binden aan speci-
fieke celreceptoren veroorzaken ze een intracellulaire
van deze cytokines spelen in het lichaam een belangrijke
rol, onder meer in de hematopoïese, de celgroei, de celdif-
ferentiatie... Je kunt ze bezwaarlijk `slechte' cytokines noe-
men. Andere treden duidelijk naar voren in de context van
inflammatie en zullen de inflammatie stimuleren. Tot die
laatste groep van pro-inflammatoire cytokines behoren
onder meer TNF, IL6 en IL8."
sche ontstekingsziekten, bleken deze pro-inflammatoire
cytokines interessante doelwitten te zijn. Getuigen hiervan
een aantal biologische therapieën, met de TNF-alfa-blok-
kers als prototype, die de voorbije 10 jaar een revolutie
hebben teweeg gebracht in de behandeling van chroni-
sche ontstekingsziekten zoals spondylitis ankylosans en
reumatoïde artritis. Deze farmaca richten hun pijlen heel
specifiek op één bepaald cytokine dat tussenkomt in de
inflammatie, met als doel dat cytokine te neutraliseren en
de inflammatie te onderdrukken.
klemtoont Dirk Elewaut. Toch blijken ze ook beperkingen
te hebben. "Hoewel een groot deel van de patiënten goed
deel echt in remissie gaan. Zeker bij reumatoïde artritis
(RA) is geweten dat een deel van de patiënten niet meer
antwoordt op de behandeling in de loop van de tijd, met
dus verlies van doeltreffendheid op termijn."
het immuunsysteem ertegen reageert. Ondanks het feit
dat het humane eiwitten zijn, lokken ze toch één of ande-
re immuunrespons op die bij sommige personen mogelijk
geassocieerd is met een verlies aan doeltreffenheid. Een
deel van de patiënten ontwikkelt inderdaad antistoffen.
Maar wellicht is dat op zich niet altijd voldoende voor het
vastgestelde verlies van doeltreffendheid." Mogelijk spe-
len ook andere factoren een rol. "Zoals bepaalde epige-
netische veranderingen die we nog niet kennen. Of mis-
schien heeft het te maken met biodistributie en worden
bepaalde niches waar zich inflammatoire cellen bevinden
onvoldoende bereikt."
onderzoekers na of het niet zinvol zou zijn binnen in de cel
te interfereren met de signaaltransductie die wordt geïn-
duceerd door deze cytokines. Deze signaaltransductie leidt
het signaal naar de plaats in de cel waar het nodig is om
komst, zou de zoektocht kunnen zijn naar manie-
ren om te voorspellen wie op welk type behan-
deling goed zal reageren. "Een aantal richtlijnen
bestaat al in die richting, bijvoorbeeld op basis
van reumafactor- of anti-CCP-positiviteit. De uit-
daging is inderdaad om dat bij de individuele pa-
tiënt vroeg te voorspellen." Het zou volgens Dirk
Elewaut absoluut een meerwaarde zijn. "En in
plaats van ons te focussen op de inflammatie
wat we op dit moment nog steeds doen en wat
we steeds beter beginnen te begrijpen hopen
we in de toekomt de focus te verleggen en meer
lange-termijntolerantie te induceren."
reumatische ontstekingsziekten, kent een duidelijke evolutie. terwijl de eerste generatie haar pijlen richtte
op één enkel cytokine, trachten nieuwe vertegenwoordigers verschillende cytokines tegelijk te treffen door
te interfereren met gemeenschappelijke signaalwegen. Prof. Dirk Elewaut (diensthoofd reumatologie, UZ
Gent) legt uit hoe ze te werk gaan.