of meerdere proteïnen in de kankercel blokkeren. "Ze steunen op de in-
teractie tussen liganden en membraanreceptoren van tumorcellen of op
het afremmen van de signalisatiekanalen tussen de receptoren en de
kern. Doelgerichte behandelingen kunnen zich binden aan een deel van
een receptor buiten het membraan en hem uitschakelen, ofwel enzymen
inhiberen, kinasen genoemd, die betrokken zijn bij de fosforylatie van het
intracytoplasmatische deel van deze receptor".
Vascular/Endothelial Growth Factor (VEGF) aan zijn EGF-R-receptor op de
tumorcellen of aan VEGF-R op de endotheelcellen, veroorzaakt een acti-
veringscascade die de transcriptie van doelgenen mogelijk maakt. Het
`volstaat' dan om een van de etappes in de signalisatiekanalen tussen de
receptor en het doel te blokkeren.
"We kunnen de binding van een ligand aan de receptoren tegengaan.
VEGF-remmers beletten dat het ligand zich bindt aan de membraan-
receptor van de endotheelcellen. Onder meer bevacizumab verhindert de
neoangiogenese die nodig is voor de ontwikkeling van de tumor".
dan het ligand. Dat is het geval voor trastuzumab, dat de membraan-
receptor HER2 aanpakt. Hiervan wordt overexpressie waargenomen in
20% van de borstkankers en bij sommige andere kankers, bijvoorbeeld
maagkanker.
We kunnen nog een stap verder gaan door de fosforylatie van het intracy-
toplasmatische deel van de receptor te neutraliseren en zo de transduc-
tie van het signaal te verhinderen: dat kan met tyrosinekinase remmers
(TKI's). De kleine moleculen worden vaak oraal ingenomen, terwijl mono-
klonale antilichamen worden toegediend langs intraveneuze weg.
delen niet alleen het voordeel dat ze zich meer specifiek richten op de
tumorcellen, ze veroorzaken ook minder bijwerkingen (haaruitval, mis-
selijkheid...) dan cytotoxische middelen. Toch blijft de patiënt er niet he-
lemaal van gespaard, of hij nu monoklonale antilichamen of TKI's krijgt
toegediend".
nen toch allergische reacties veroorzaken waarvan de intensiteit varieert.
Afhankelijk van het doel van het antilichaam kunnen ze overigens ook
specifiek toxisch zijn. De antilichamen tegen EGFR bijvoorbeeld (cetuxi-
mab, panitumumab) kunnen toxisch zijn voor de huid: dat kan gaan van
huiddroogte tot acne-achtige uitslag. Interessant is dat de ernst van deze
bijwerking afhangt van het antitumorale effect van deze geneesmiddelen.
De symptomatische behandeling is gebaseerd op weekmakende en hy-
draterende crèmes en antibiotica zoals tetracyclinen, die bovendien ook
ontstekingen tegengaan.
ken maar die is, in tegenstelling tot bij antracyclinen, omkeerbaar zodra
de behandeling wordt stopgezet. "Hoewel deze cardiale toxiciteit zeld-
zaam is en varieert in intensiteit, wordt aanbevolen om regelmatig de
linkerventrikelejectiefractie te controleren".
zijn. Hun toxiciteit hangt vooral af van hun doelwit. Sommige TKI's pak-
ken meerdere doelwitten aan en dat compliceert de behandeling van
deze bijwerkingen die zich kunnen voordoen in de darmen, de huid en de
slijmvliezen, de hormonen en, zeldzamer, de lever.
horen tot de klasse van de monoklonale antilichamen of de TKI's, een
cardiovasculaire toxiciteit omdat ze de microcapillairen verminderen. Dat
kan leiden tot een soms ernstige arteriële hypertensie. Tijdens de laatste
editie van ASCO 2011 toonden verschillende sprekers aan dat de ontwik-
keling van deze AHT wijst op de efficiëntie van de behandeling en dat
deze daarom niet moet worden stopgezet. Overigens kan AHT efficiënt
worden behandeld met antihypertensiva, die geen invloed hebben op
de efficiëntie van de behandeling met VEGF- of VEGFR-remmers. Deze
geneesmiddelen kunnen wel proteïnurie veroorzaken (die regelmatig
moet worden gecontroleerd) of hemostasestoornissen zoals bloedingen
of tromboses.
om specifieke cellen te vernietigen. Dat is bijvoorbeeld het geval voor
rituximab, een chimerisch monoklonaal antilichaam dat een molecule
(CD20) aanpakt op het oppervlak van de meeste B-lymfocyten. Deze
behandeling wordt met name gebruikt bij de meeste B-cel-non-hodg-
kinlymfomen.
tatie van bepaalde proteïnen, maar op de `bevrijding' van de cellen van
het immuunsysteem. Ter herinnering: het zijn de dendrietcellen die aan
ons immuunsysteem signaleren dat er een `vreemdeling' aanwezig is.
Op dat ogenblik activeren de T CD4+-lymfocyten de T CD8+-lymfocyten.
En die kunnen de tumorcellen vernietigen. Dit amplificatieverschijnsel is
echter van nature beperkt in de tijd. Een van de allernieuwste genees-
middelen in die zin is de CTLA4-remmer ipilimumab. "Het verhindert de
werking van de regulerende lymfocyten zodat de immuunreactie die spe-
cifiek tegen de tumorcellen is gericht, zich kan voortzetten. In zekere
zin is ook ipilimumab dus een doelgerichte behandeling. Helaas heeft
het ook enkele bijwerkingen zoals diarree of auto-immuunziekten (hy-
pofyse-, schildklier- of bijnierinsufficiëntie)". Een stijging van het aantal
auto-immuunziekten van het type reumatoïde polyartritis werd daaren-
tegen niet waargenomen.
behandeling van sommige kankers. Momenteel is hun antitumorale ef-
ficiëntie echter niet totaal, in de mate dat de beoogde transductiewegen
niet altijd een belangrijke rol spelen in de tumorgroei. Overigens kennen
we ook al primaire of verworven weerstandsmechanismen tegen deze
behandelingen. De afremming of uitschakeling van een transductie-
kanaal kan bovendien andere signalisatiekanalen activeren aangezien er
tussen deze activeringskanalen redundantie kan bestaan. In de toekomst
zal de oncologische behandeling dus waarschijnlijk bestaan uit een com-
binatie van deze doelgerichte therapieën onderling of met meer klassieke
behandelingen", besluit Joseph Kerger.