8 september 2011
|
Medi-Sfeer 378
| 19
LEO
®
Uniek Laag Moleculair Gewicht Heparine
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Innohep
®
2.500 I.E. anti Xa/0,25 ml, oplossing voor injectie. Innohep
®
3.500 I.E. anti Xa/0,35 ml, oplossing voor injectie. Innohep
®
4.500 I.E. anti Xa/0,45
ml, oplossing voor injectie. Innohep
®
10.000 I.E. anti Xa/0,5 ml, oplossing voor injectie. Innohep
®
14.000 I.E. anti Xa/0,7 ml, oplossing voor injectie. Innohep
®
18.000 I.E. anti Xa/0,9 ml, oploss-
ing voor injectie. Innohep
®
20.000 I.E. anti Xa/2 ml, oplossing voor injectie. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Innohep
®
2.500 I.E. anti Xa/0,25 ml: Tinzaparine
natrium 2.500 I.E. anti Xa. Innohep
®
3.500 I.E. anti Xa/0,35 ml: Tinzaparine natrium 3.500 I.E. anti Xa. Innohep
®
4.500 I.E. anti Xa/0,45 ml: Tinzaparine natrium 4.500 I.E. anti Xa. Innohep
®
10.000 I.E. anti Xa/0,5 ml: Tinzaparine natrium 10.000 I.E. anti Xa. Innohep
®
14.000 I.E. anti Xa/0,7 ml: Tinzaparine natrium 14.000 I.E. anti Xa. Innohep
®
18.000 I.E. anti Xa/0,9 ml: Tinzaparine
natrium 18.000 I.E. anti Xa. Innohep
®
20.000 I.E. anti Xa/2ml: Tinzaparine natrium 20.000 I.E. anti Xa. Anti Xa activiteit 65 I.E./mg. FARMACEUTISCHE VORM: Subcutaan gebruik. THERA-
PEUTISCHE INDICATIES: Profylactische behandeling van trombo embolieėn van veneuze oorsprong bij algemene en orthopedische heelkunde. Behandeling van veneuze trombose en van
trombo-embolische aandoeningen waaronder diep veneuze trombose en behandeling van patiėnten met matig ernstige longembolie die niet in aanmerking komen voor trombolyse, embolectomie
en/of vena cava fi lter. Voorkomen van bloedklonters in ingaande intraveneuze bloedlijnen bij extracorporale bloedsomloop en hemodialyse. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: PROFY-
LACTISCHE BEHANDELING VAN TROMBO-EMBOLIEĖN VAN VENEUZE OORSPRONG BIJ ALGEMENE CHIRURGIE: De gebruikelijke posologie bedraagt 50 I.E. anti Xa/kg lichaamsgewicht via s.c.-weg,
gewoonlijk toegediend 2 uur vóór de operatie en daarna 1 x / 24 h totdat de patiėnt ambulant is of gedurende 7 ą 10 dagen. PROFYLACTISCHE BEHANDELING VAN TROMBO-EMBOLIEĖN VAN
VENEUZE OORSPRONG BIJ ORTHOPEDISCHE CHIRURGIE: De gebruikelijke posologie bedraagt 50 I.E. anti Xa/kg lichaamsgewicht via S.C. weg 2 uur vóór de operatie en daarna 1 x / 24 h totdat
de patiėnt ambulant is of gedurende 7 ą 10 dagen. Als alternatief kan een vaste dosis van 4.500 I.E. anti-Xa toegediend worden 12 uur vóór de orthopedische ingreep en daarna 1 x / 24h. CURA-
TIEVE BEHANDELING VAN DVT EN MATIG ERNSTIGE LONGEMBOLIE: De gebruikelijke posologie bedraagt 175 I.E. anti Xa/kg lichaamsgewicht 1 x/dag via subcutane inspuiting. OUDEREN: De
nierfunctie dient te worden bepaald. Er is geen reductie van de dosis nodig in oudere patiėnten met een normale nierfunctie. PATIĖNTEN MET NIERINSUFFICIĖNTIE: Innohep
®
wordt gedeeltelijk
via de nieren uitgescheiden. Er is geen dosisreductie nodig bij creatinine klaring tot 20 ml/min. Echter, voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiėnten met een slechte nierfunctie
(creatinineklaring < 30 ml/min). WIJZE VAN GEBRUIK: De subcutane inspuiting zal bij voorkeur worden toegediend bij de patiėnt in decubitus. TECHNIEK VAN INSPUITING: Inspuiten in het
subcutane cellulaire weefsel van de anterolaterale of posterolaterale buikgordel, beurtelings aan de rechter en aan de linkerkant. De inspuiting zal gebeuren door het verticaal inbrengen van de
naald in zijn volledige lengte tussen de plooi gevormd door de duim en de wijsvinger van de zorgenverstrekker. Deze plooi moet gedurende de volledige duur van de inspuiting behouden blijven.
GEBRUIK BIJ HEMODIALYSE: Bij aanvang van de dialyse wordt een bolus Innohep
®
toegediend langs de arteriėle bloedlijn van het extra-corporale circuit (of bij de patiėnt langs intraveneuze weg).
Optimalisatie van de dosis is voor iedere patiėnt vereist en zal individueel bepaald worden, rekening houdende met ondermeer patiėntkarakteristieken en technische omstandigheden van de dia-
lyse. Aanbevolen startdosis: een bolus van 4 500 anti Xa I.E. Optimalisatie van de dosis: in geval van een onvoldoend anticoagulerend effect (klontervorming in de veneuze luchtkamer) kan de
bolusdosis voor de daarop volgende dialysesessies verhoogd worden met 500 anti-Xa I.E. per keer en dit tot een geschikte dosis bereikt wordt. in geval van verlengde bloeding langs de canula-
tiezijde kan de bolusdosis voor de daaropvolgende dialysesessies verlaagd worden met 500 anti-Xa I.E. per keer en dit tot een geschikte dosis bereikt wordt. Indien bovenvermeld dosis-schema
gevolgd wordt, moet bij het voorspoelen van het dialysecircuit geen anticoagulant meer toegediend worden aan de zoutoplossing. CONTRA-INDICATIES: Voor alle sterktes: Overgevoeligheid
voor tinzaparine natrium of voor (één van) de hulpstoffen. Actuele of doorgemaakte heparine-geļnduceerde trombocytopenie. Gegeneraliseerde of lokale bloedingsneiging, o.a. ernstige hyperten-
sie, ernstige leverinsuffi cļentie, acute of subacute septische endocarditis, intracraniale bloedingen of verwondingen, operaties aan het centrale zenuwstelsel, ogen of oren en vrouwen met abortus
imminens. Innohep
®
in fl acons bevat 10 mg/ml van het conserveermiddel benzylalcohol. Deze formulering mag niet gegeven worden aan pasgeboren - of premature babies vanwege het risico dat
benzylalcohol toxische- of allergische (anafylactische) reacties kan veroorzaken in deze leeftijdsgroep. Epidurale anesthesie tijdens de bevalling van zwangere vrouwen die behandeld worden met
laag moleculair gewicht heparine (LMWH) is gecontra-indiceerd. BIJWERKINGEN: Zeer vaak 1/10. Vaak 1/100, <1/10. Soms 1/1.000, <1/100. Zelden 1/10.000, <1/1.000. Zeer zelden
<1/10.000. Gebaseerd op rapportages van klinische studies is de frequentie van alle bijwerkingen 17,6%. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn bloedingen, reacties op de injectieplaats,
diverse huidreacties, reversibele trombocytopenie, allergische reacties en een reversibele verhoging van de leverenzymen. Uit de gecombineerde resultaten van een klinisch studieprogramma
waaraan ca. 6.000 patiėnten deelnamen, van wie 3167 werden behandeld met innohep
®
, bleek dat 3,7% van de patiėnten na subcutane toediening van innohep
®
een lokale reactie kreeg, zoals
irritatie, hematoom, pijn, en ecchymose. Het algemene bloedingsrisico was ca. 11%, terwijl het risico op een ernstige bloeding ongeveer 0.5% bedroeg. Reversibele verhoging van de leverenzy-
men werd vastgesteld in ongeveer 8% van de patiėnten, en reversibele trombocytopenie werd vastgesteld bij ca. 0,6% van de patiėnten. De bijwerkingen hieronder zijn gerangschikt per MedDRA
Systeem Orgaan Klasse en de individuele bijwerkingen zijn gerangschikt, startend met de meest frequent gerapporteerde. BLOED- EN LYMFESTELSELAANDOENINGEN: Soms: trombocytopenie
(type I). Onbekende frequentie: heparine geļnduceerde trombocytopenie (HIT), waarschijnlijk immuun-allergisch van aard. In sommige gevallen ging heparine geļnduceerde trombocytopenie
gepaard met veneuze of arteriėle trombose. Onbekende frequentie: toename van het aantal bloedplaatjes, asymptomatisch en reversibel. HUID- EN ONDERHUIDAANDOENINGEN. Soms: rash,
pruritus, urticaria. Zelden: huidnecrose. Onbekende frequentie: angioedeem. Verschillende types van rash zoals erythemateuse en maculopapilaire rash werden gemeld. Geļsoleerde gevallen van
toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson syndroom werden gerapporteerd. SKELETSPIERSTELSEL- EN BINDWEEFSELAANDOENINGEN. Osteoporose is gerapporteerd in relatie tot lan-
durige behandeling met heparine. De frequentie van voorkomen in relatie met innohep
®
is onbekend. VOEDINGS- EN STOFWISSELINGSSTOORNISSEN. Onbekende frequentie: hypoaldosteronis-
me, geassocieerd met hyperkaliėmie en metabole acidose (vooral in patiėnten met nieraandoeningen en diabetes mellitus). BLOEDVATAANDOENINGEN. Zeer vaak: bloedingen. Haemorrhagische
complicaties kunnen elk orgaan betreffen en kunnen van verschillende ernst zijn. In sommige gevallen hebben bloedingen geleid tot de dood of permanente handicaps. Haemorrhagische compli-
caties kunnen vooral optreden bij het gebruik van hoge doses innohep
®
. Ten gevolge van bloedingen kan anemie ontstaan. ALGEMENE AANDOENINGEN EN TOEDIENINGSPLAATSSTOORNISSEN.
Vaak: reacties op de plaats van injectie (lokale irritatie, hematoom, pijn, ecchymose). IMMUUNSYSTEEMAANDOENINGEN: Soms: allergische reacties (alle soorten en ernst zijn gerapporteerd).
LEVER- EN GALAANDOENINGEN: Soms: verhoogde transaminasen. Deze verhogingen zijn reversibel na het staken van de therapie. Onbekende frequentie: verhoogd gamma-GT en, LDH. Deze
verhogingen zijn reversibel na staken van de therapie. VOORTPLANTINGSSTELSEL- EN BORSTAANDOENINGEN. Onbekende frequentie: priapisme. KLASSE-EFFECTEN, AANVAARD ALS ZIJNDE VAN
TOEPASSING VOOR ALLE PRODUCTEN VAN DEZE GROEP. Hypoaldosteronisme, geassocieerd met hyperkaliėmie en metabole acidose (vooral bij patiėnten met een verminderde nierfunctie en
diabetes mellitus), kan optreden bij heparines met laag moleculair gewicht. Voorbijgaand haarverlies en osteoporose werden gemeld bij behandeling met niet-gefractioneerde heparines. Zeldzame
gevallen van intraspinale hematomen werden gemeld ingevolge het gebruik van heparines met laag moleculair gewicht, in het kader van een spinale of epidurale anesthesie, een mergpunctie of
het gebruik van een verblijfcatheter na een ingreep. Deze hematomen hebben neurologische letsels van verschillende graad veroorzaakt, waaronder een verlengde of blijvende paralyse. HOUD-
ER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: LEO Pharma N.V./S.A. Duwijckstraat 17. B-2500 Lier. Tel: 03/7
40 78 68. e-mail: leo-pharma.be@leo-pharma.com. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN:
Innohep
®
2.500 I.E. anti Xa/0,25 ml: BE184353. Innohep
®
3.500 I.E. anti Xa/0,35 ml: BE184344. Innohep
®
4.500 I.E. anti Xa/0,45
ml: BE184335. Innohep
®
10.000 I.E. anti Xa/0,5 ml: BE184326. Innohep
®
14.000 I.E. anti Xa/0,7 ml: BE184317. Innohep
®
18.000 I.E.
anti Xa /0,9 ml: BE184301. Innohep
®
20.000 I.E. anti Xa/2 ml: BE160526. Op medisch voorschrift. Datum van de laatste goedkeuring
van de SKP: 01/2011
innohep
®
per doos van 10:
0,25 ml - 25,43
0,35 ml - 31,67
0,45 ml - 37,21
0,5 ml - 73,91
0,7 ml - 99,86
0,9 ml - 125,85
2 ml - 113,94
1 x daagse dosering,
zonder dosisreductie
tot CrCl 20ml/min
©LEO BE404.780.604 APR BEINO11022VL All LEO trademarks mentioned belong to the LEO group
LEO Pharma nv
Duwijckstraat 17, 2500 Lier
www.leo-pharma.be
Advertentie NL.indd 1
25/05/11 09:25
dossIer onco
MS6749N_2011
Luister naar je hart...
Jan van Ham
Cardiotoxiciteit, door het NCI gedefinieerd als
"toxiciteit met betrekking tot het hart", uit
zich direct (linkerventrikeldisfunctie, ritme-
stoornissen, ischemie) of via hemodynami-
sche afwijkingen zoals arteriėle hypertensie
(1). De aard en de frequentie van de cardiale
complicaties hangen af van het toegediende
cytostaticum, de cumulatieve dosis en de
voorgestelde combinaties. De toxiciteit kan
acuut, subacuut en/of chronisch zijn. Voor we
ingaan op de verschillende vormen van car-
diotoxiciteit, is het goed de mechanismen van
die toxiciteit te ontleden.
>
>
Antracyclines
Antracyclines nestelen zich in het DNA en
hebben een effect op topo-isomerase II. Zo-
doende remmen ze de transcriptie en dus de
eiwitsynthese. Het oudste bekende mecha-
nisme is evenwel de vorming van vrije radica-
len na binding aan het DNA. Dat veroorzaakt
nieuwe letsels van het DNA, maar ook van
de membranen en de mitochondria (4). Het
tweede mechanisme van cardiotoxiciteit is
ook soortgelijk aan de antitumorale werking
en wordt gemedieerd door activering van p53
(één van de belangrijkste effectoren van de
apoptose) (5) via het superoxideanion O2-,
activering van het Baxgen (een proapoptoti-
sche mediator) door p53 en de proapoptoti-
sche kettingreactie die daaruit voortvloeit (4).
Antracyclines veroorzaken 3 types van cardio-
toxiciteit: onmiddellijke (pericarditis, myocar-
ditis), vroege chronische of late chronische
toxiciteit. Risicofactoren zijn de cumulatieve
dosis, het toedieningsschema, de therapeuti-
sche combinatie, radiotherapie van het me-
diastinum, geassocieerde hypertensie of een
vooraf bestaande hart- en vaataandoening
(6). Die toxiciteit uit zich eerst in stoornissen
van de diastolische ventrikelfunctie en daarna
in aantasting van de systolische functie. Als
de linkerventrikelejectiefractie met meer
dan 20% vermindert, kan de systolische lin-
kerventrikeldisfunctie snel verergeren met
symptomatische hartinsufficiėntie als gevolg.
De hartinsufficiėntie is irreversibel en te wij-
ten aan een verlies van cardiomyocyten. Dat
verklaart waarom het probleem zich laat kan
manifesteren, soms meerdere jaren na het
einde van de behandeling (7). De diagnose
kan worden gesteld met een echocardiografie
en bepaling van de BNP- en/of troponinespie-
gel en de hartinsufficiėntie kan worden voor-
komen door toediening van dexrazoxaan (8).
>
>
Gerichte behandelingen
Momenteel werden er al 90 tyrosinekinasen (TK)
ontdekt in het humane genoom. TK transfereren
een fosfaat van ATP (de actieve plaats van het
enzym is de ATP-holte; interferentie met die
plaats is mogelijk met tyrosinekinaseremmers)
naar een tyrosineresidu van het targeteiwit. We
onderscheiden twee types TK: TK die gebonden
zijn aan een membraanreceptor (de meeste
groeifactoren werken in op een dergelijke mem-
braanreceptor) en cytokines en intracellulaire TK
die niet gebonden zijn aan membraanrecepto-
ren en die de intracellulaire signalen doorgeven
(
Figuur 1) (9). Het belangrijkste punt van de bio-
logie van de TK is dat ze `slapen' zolang ze niet
geactiveerd worden, met name door groeifac-
toren zoals VEGF (vascular endothelial growth
factor), PDGF (platelet-derived growth factor)
of oxidatieve stress. Die activiteit is volledig
ontregeld in kankercellen. Vandaar het nut van
tyrosinekinaseremmers.
Remming van de signalisatie die leidt tot pro-
liferatie van de tumor, is echter ook schadelijk
voor de overleving van andere cellen dan tumor-
cellen en dan vooral hartcellen (2). De omvang
van de bijwerkingen verschilt sterk per tyrosi-
nekinaseremmer, afhankelijk van de affiniteit
van de tyrosinekinaseremmer voor de receptor
of de bindingsplaats op de ATP-zak van het be-
trokken TK. Trastuzumab remt HER2, een trans-
criptiefactor die een belangrijke rol speelt bij de
ontwikkeling van het embryonale hart. Trastu-
zumab wordt gebruikt bij borstkanker en de
toxiciteit ervan werd bijzonder goed onderzocht.
Risicofactoren van toxiciteit van trastuzumab
zijn de aard van de combinatietherapie (vooral
concomitante of sequentiėle toediening van
antracyclines), de leeftijd, een limiet-LVEF voor
behandeling of cardiovasculaire risicofactoren
(10). Andere remmers van TK die gebonden zijn
aan een membraanreceptor, hebben vaak een
effect op de bloeddruk. Dat is met name het
De chemotherapie bij kanker is de laatste jaren sterk veranderd, waarbij er een almaar grotere plaats wordt voorbehouden
aan versterkende combinaties en `gerichte' geneesmiddelen. Dat heeft tot gevolg dat de patiėnten nu langer kunnen worden
behandeld met meerdere opeenvolgende `lijnen' van chemotherapie, en dat ook hoogbejaarde patiėnten kunnen worden
behandeld. Dat heeft dan weer geleid tot het optreden van nieuwe bijwerkingen, vooral cardiale bijwerkingen. De pathofysiologie
van cardiale bijwerkingen is complex en ze vergen een passende behandeling. Een samenvatting van de presentaties van Josep
Tabernero (Oncologie, Barcelona) en Thomas Suter (Cardiologie, Bern).
Josep tabernero
Cardiotoxiciteit is een ernstige bijwerking van
antracyclines en trastuzumab. Trastuzumab
kan een cardiomyopathie veroorzaken
met dezelfde klinische kenmerken als de
cardiomyopathie die wordt veroorzaakt
door antracyclines. Om die reden wordt
de behandeling soms verminderd of zelfs
onderbroken, ook al is ze doeltreffend
op oncologisch vlak. Dit probleem kan
in grote mate worden opgevangen door
alle risicofactoren te behandelen en door
cardiotoxiciteit snel op te sporen.