tions: sous contrôle des cellules dendritiques, la
production de TGF-bêta et d'il-6 et -23 est très
élevée dans la phase précoce de l'inflamma-
tion, de telle sorte que les Th17, stimulées éga-
lement par les neutrophiles (qui produisent de
l'il-17) y sont surexprimées. Dans la phase tar-
dive de l'inflammation, les taux de cytokines,
et en particulier de TGF-bêta, sont plus faibles,
tandis que les neutrophiles ne sont plus impli-
qués, contrairement aux macrophages qui, en
produisant de l'interféron gamma, favorisent
la différenciation des cellules Treg en Th1, voire
Th2 (Figure 1) (7). «Bien que relativement mo-
nolithique car on a pu démontrer qu'elle est plus
complexe (8), l'explication de cette dualité du
TGF-bêta selon son taux, permet de comprendre
la notion d'exposome, qui est alors la somme de
toutes les réactions Th17 et/ou TReg et de leurs
interactions (Figure 2) (9) et qui suppose en
temps normal une certaine plasticité de la réac-
tion, plasticité qui semble réduite, voire perdue,
dans les maladies auto-immunitaires (8).»
l'arthrite rhumatoïde, affection dans laquelle l'ex-
pression des diverses cytokines est très différente
selon qu'il s'agit d'une arthrite précoce ou établie
(Figure 3) (10). une autre notion importante en
rhumatologie passe par le constat de l'augmen-
tation d'incidence de l'arthrite rhumatoïde avec
l'âge, phénomène probablement lié à une immu-
nosénescence et donc à une perte de plasticité
avec production plus précoce et plus importante
de cellules T sénescentes du fait d'une déficience
en télomérase (11).
le même type de phénomène se rencontre
dans le psoriasis, affection au cours de laquelle
les taux de polynucléaires neutrophiles, de Th1
et de Th17 sont très différents selon que l'on
se situe en phase précoce en ou phase établie
(12). Ces cellules exercent alors via les cyto-
kines qu'elles produisent des effets différents
sur les kératinocytes entraînant une expression
phénotypique différente de la maladie.
immunitaire considérée, elle est liée à de mul-
tiples interactions primaires et secondaires
(Figure 4). Ce qui signifie également que les in-
terventions thérapeutiques seront différentes
selon le stade de la maladie et les cellules in-
flammatoires (et donc les cytokines produites)
considérées (Figure 5). «Intervenir tôt dans la
pathogénie de l'affection permettra dès lors
une modulation plus précoce de la production
cytokinique et donc de l'expression clinique de
la maladie. Mais il nous manque encore des élé-
ments clés pour l'affirmer de manière péremp-
toire. Parmi ces éléments, la connaissance de la
manière dont la maladie inflammatoire évolue
de la phase précoce à la phase établie, ainsi que
des divers éléments susceptibles de la stimuler»,
conclut Claudio Fiocchi.
fonctionnement du système immunitaire semble
en tout cas plaider pour l'administration aussi
précoce que possible des immunomodulateurs
(type anti-TnF) dans le décours de ces patho-
logies que sont l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite
psoriasique ou les maladies inflammatoires du
côlon. la reconnaissance des premiers signes et
une collaboration interdisciplinaire sont autant
de facteurs susceptibles de poser un diagnos-
tic plus précoce, gage d'un traitement lui aussi
plus rapide et d'une réponse immunitaire plus
dynamique.
qu'elle est précoce (à gauche) ou établie (à droite).
1.
2009;38(4):611-28.
11. Lindstrom T, Robinson W. J Am Geriatr Soc 2010;58(8):1565-75.
12. Albanesi C, Pastore S. Curr Durg Metab 2010;11(3):210-27.
dans la pathogenèse des maladies auto-immunitaires.
3
0,2
0,1
0,0
-0,2
0,0
-0,2
-0,3
pédiatrique ou sous sa forme adulte, la
maladie d'origine immunitaire a un fon-
de manière très différente selon qu'elle est
précoce, aiguë ou pédiatrique (auquel cas les
études animales abondent, au détriment des
études cliniques) ou tardive, chronique ou chez
l'adulte qui privilégient l'expérimentation cli-
nique aux dépens du fondamental», constate
Claudio Fiocchi. Ce que l'on peut comprendre
intuitivement quand on se rappelle la plasti-
cité de la réponse immunitaire durant les pre-
mières années de vie au cours desquelles les
défis du système immunitaire sont multiples:
développer l'auto-tolérance, développer la to-
lérance aux contacts extérieurs, développer et
contrôler la réponse immunitaire, de telle sorte
que le modèle clinique classique ne permet
pas d'en étudier toutes les subtilités. «Cepen-
dant, il faut interpréter les données recueillies
dans un contexte plus large, poursuit Fiocchi
en donnant écho à la théorie récemment pro-
posée par Steven Rappaport et Martyn Smith
sur l'exposome (1), sorte de condensé de l'his-
toire immunitaire d'un homme et qui inclut
les notions génétiques et environnementales
dans la genèse des maladies chroniques. «Ces
interactions, notamment avec l'alimentation
dans l'enfance, qui sont manifestes dans le cas
des maladies inflammatoires de l'intestin (2),
le sont tout autant dans les affections à com-
posante auto-immunitaire rhumatologiques et
dermatologiques.»
des colites inflammatoires est différente selon
qu'elle se déclenche dans l'enfance ou à l'âge
adulte (3), cela n'exclut pas pour autant que
le déclenchement de la maladie à un moment
ou un autre est également sous influence gé-
nétique (4). C'est la génétique également qui
conduit à la production de chémokines diffé-
rentes selon le phénotype (5) et à une modula-
tion différente de leur activité selon que la ma-
ladie se déclenche durant l'enfance ou à l'âge
adulte (6). Cette différence peut s'expliquer
par la fonction et la régulation différentes des
cellules Th17 dans l'homéostasie des réponses
Diseases organisé avec le soutien des laboratoires MSD est intéressant et novateur. Notamment parce
que les anti-TNF sont utilisés autant en rhumatologie ou en dermatologie qu'en gastro-entérologie, ce
qui implique de nombreuses interconnections entre ces disciplines, d'autant que les fondements des
maladies auto-immunitaires sont identiques, comme l'a expliqué avec brio le Pr Claudio Fiocchi (Gastro-
entérologie, Cleveland).
cytokinique.