analyse werd suggestief bewijs gevonden voor koppeling
van genetische markers nabij MSTN, CDKN1A en MYOD1
met krachtfenotypes voor trage contractie. In de multi-
pointfase werden 39 microsatellietmarkers gegenotypeerd
binnen de volgende genetische gebieden: myostatine
(MSTN); spierregulerende factoren MyoD (MYOD1), Myf5
(MYF5), en Myf6 (MYF6); P21 (CDKN1A); Retinoblasto-
ma-1 (RB1); Insulin-like growth factor-1 (IGF1); cycline-
dependent kinase-2 (CDK2); en titine (TTN) (17). Signifi-
cante of suggestieve koppeling voor chromosomale regio's
12q1214, 13q14.221 en 12q2223 gaven CDK2, RB1 en
IGF1 aan als potentiële quantitative trait loci (QTLs) voor
spierkracht. Daarna werd een tweefasige fijnmapping-
studie op basis van geselecteerde single nucleotide poly-
morphisms (SNPs) doorgevoerd binnen de chromosomale
regio's 12q1214 en 12q2223 waarbij bio-informatica-
software (Endeavor) werd gehanteerd om de ruime set van
genen binnen deze regio's te sorteren volgens potentieel
belang (18).
rs2854464 in het ACVR1B-gen op 12q1214 met knie-
kracht. Deze bevinding is onafhankelijk gerepliceerd in de
Baltimore Longitudinal Study of Aging en een groep
volwassenen uit het Steunpunt Sport, Beweging en
Gezondheid (19). ACVR1B codeert voor de activin type
I receptor ALK4 die betrokken is als receptor in de myo-
statinereactieweg. Het rs2854464-polymorfisme is gelegen
in een miR-24-bindende site in de 3' onvertaalde regio
(UTR) van het ACVR1B-mRNA. Wang et al. (20) toonden
aan dat miR-24 de expressie van het ACVR1B-gen en het
gecodeerde eiwit (ALK4) kan verminderen. Bijgevolg
veronderstellen we dat het rs2854464-polymorfisme
spierkracht kan beïnvloeden door te interfereren met
miRNA-binding. Hoewel miR-24 geen spierspecifiek
miRNA is, kan het toch TGF--geïnduceerde differen-
tiatie inhiberen en een rol spelen in de homeostase van
cardiaal en skeletaal spierweefsel (21). Er is steeds meer
bewijs dat gewijzigde expressie van miRNA's de mate van
spierhypertrofie door weerstandstraining kan beïnvloe-
den, wat het potentiële belang van miRNA's en hun bin-
dingplaatsen benadrukt (22).
uitgevoerd met 51 potentieel functionele kandidaat-genen
(23). In fase 1 werden verschillende tagSNPs geïdentifi ceerd
die significant geassocieerd waren met kniekracht, gelegen
in ATP2A2 (type 2 Ca2 + ATPase of SERCA2), NUAK1
(familie NUAK, SNF1-like kinase 1) en PPP1CC (katalytische
gamma-subeenheid van eiwit fosfatase 1). Deze genen co-
deren voor eiwitten die relevant zijn voor spiermassa en
-kracht: het ATP2A2-eiwit komt voor namelijk tot uiting
in spiercellen van het hart- en in de trage skeletspieren en
de contractierelaxatiecyclus. Patiënten met de ziekte van
Darier met mutaties in het ATP2A2-gen hebben een lan-
gere contractietijd en half-relaxatietijd van de m. adductor
pollicis, wat wijst op gewijzigde contractiele eigenschap-
pen van spiervezels (24). NUAK1 en PPP1CC spelen een rol
in het contractie-gerelateerd glycogeenmetabolisme in de
spier (25).
benaderIngen
worden om nieuwe genen te ontdekken die spierkracht-
fenotypes beïnvloeden. Tot nu toe zijn slechts twee genoom-
wijde studies verricht naar spierkracht: de Leuven Genes
for Muscular Strength Study (26,27) en de Finnish Twin
Study on Aging (FITSA) (28) (Figuur 1). Beide onderzoe-
ken hebben echter een bescheiden testgroep en vinden
verschillende chromosomale regio's met weinig overlap
tussen beide studies. De lage consistentie weerspiegelt
het gebrek aan genen met een uitgesproken effect op de
genetische component voor spierkracht. Dit betekent dat
de hoge heritabiliteit en de grote interindividuele variabi-
liteit van spierkrachtfenotypes veroorzaakt worden door
een kleine bijdrage van vele verschillende genen. Dit blijkt
ook uit het hoge aantal kandidaat-genen gevonden in
linkage- en associatiestudies. Om nieuwe genetische mar-
kers te identificeren vanuit een `hypothese vrije' aanpak,
en vanuit de veronderstelling dat iedere genvariant slechts
een beperkt verklarend effect zal hebben, zullen groot-
schalige, multicentrische genoomwijde associatiestudies
uitgevoerd moeten worden.
als uItgangspunt voor farMacologIsche
InterventIes
tot de interindividuele variatie in spierkracht, waaron-
der verschillende genen uit de myostatine- en activine-
pathway. Daardoor hebben beide pathways het potentieel om
gebruikt te worden als farmacologische interventie tot het
verbeteren van spierkracht. De indrukwekkende toename
in spiermassa bij muizen die het MSTN-gen ontberen,
maakt MSTN een voor de hand liggend kandidaat-gen voor
spierhypertrofie bij de mens. Daarbij vormen technieken
voor de inhibitie van de myostatinefunctie een belang-
rijk doelwit. Deze inhibitie kan worden uitgevoerd door
eiwitten die specifiek binden aan myostatine en aldus een
`latent' complex vormen (follistatine, growth and diffe-
rentiation factor-associated serum protein 1 (GASP-1)),
door toepassing van een recombinant virus met gemuteerd
myostatinepropeptide, door een monoklonaal antilichaam